201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 201 907 B 28 J=3,10Hz), 5,08(2H,m), 7,26(3H,s-szerű), 7,38 (lH,s-szcrű) 2) N-{{2-[N',N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil).' -amino]-2-(3-klór-fenil)) -etilj-ftálimid (52) ésN-{2- -[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(3-klór-fenil)-etil)-ftálimid (53) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (1,05 g, 6,79 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az előzőek szerint előállított vegyüld (50,51) (2,59 g, 5,66 mmól), ftálimid (1,00 g, 6,79 mmól) és trifenilfoszfin (1,78 g, 6,79 mmól) vízmentes tctrahidrofuránban (50 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/elil-acetát (2:1 —>4:3) alkalmazva és így a ftálimido-vcgyülctd (52) (250 mg, 7,5%), kapjuk az első frakcióból sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cnrl: 3350 (széles), 1770,1710 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDCI3) S: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,4-3,3(8H,m), 3,6-4,6(7H,m), 4,98(2H, m), 7,0-7,4(4H,m), 7,5-7,4(4H,m) A második frakcióból a ftálimido-vcgyülctd (53) (895 mg, 27,0%) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Nea0cnr': 3325 (széles), 1770,1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 5: 0,7-l,0(6H,m), 1,0-1,6 (8H,m), 2,80(4H,U = 6Hz), 2,8-3,3(5H,m), 3,83 (lH,ddJ = 11,14Hz), 3,98(4H,U = 6Hz), 4,86 (2H,m), 5,41(lH,ddJ = 5, 11Hz), 7,l(7,6(4H,m), 7,6-7,9(4H,m) 3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l-(3-klór-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid (54) előállítása A ftálimid-vegyületnek (52) (250 mg, 0,43 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,03 ml, 0,52 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert lcdeszlilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrlctct csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfíásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószcrként etil-acetát/metanol (10:1) elegyét alkalmazva. így a szabad amin-vegyülctd (50 mg) kapjuk halványsárga olajos anyagként. IR(Neat)cm-': 3300 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) S: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,4-3,4(10H,m), 3,7-4,4(5H,m), 6,ll(2H,m), 7,0-7,4(4H,m) A kapott szabad aminvegy Illetet (50 mg, 0,11 mmól) feloldjuk 3,5 mólos hidrogén-klorid/mclanol-oldalban. Az oldószert lcdeszlilláljuk és így a kívánt terméket (54) [(53 mg, 23,5% az (52)] vegyületre vonatkoztatva) kapjuk halványsárga olajos anyagként. 4) N,N-bisz-(n-butil-karbarnoil-oxi-etil)-2-(3-klór-fenil)-etilén-diamin-dihidroklorid (55) előállítása A ftálimid-vegyületnek (53) (895 mg, 1,53 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,09 ml, 1,84 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert lcdeszlilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószcrkéntetilacetát/metanol (20:1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvcgyületct (540 mg, 77,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Nea0cnr’: 3300 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,47(lH,ddJ=l0, 14Hz), 2,73(1H, ddJ=4,14Hz), 2,83(4H,U=6Hz), 3,15(4H, qJ=6Hz), 3,97(lH,ddJ=4,10Hz), 4,14(4H,t, J=6Hz), 5,03(2H,m), 7,27(3H, s-szerű), 7,39(1H, s-szerű) Akapott szabad amin vegyületet (540 mg, 1,18 mmól) feloldjuk 3,5 M-os hidrogén-klorid/metanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (55) [(620 mg, 76,7%) az (53) vegyületre vonatkoztatva] kapjuk halványsárga olajos anyagként. 21. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-benzil-ctilén-diamin-dihidroklorid (58) előállítása 1) l-Bcnzil-2-[N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-ctanol (56) előállítása 2,3-Epoxi-propil-bcnzolnak (1,93 g, 14,4 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyületnek (4,36 g, 14,4 mmól) az elegyét 1 éjszakán át 110 ‘C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon eluálószerként hcxán/etil-acctát (2:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt terméket (56) (3,41 g, 54,2%) kapjuk barna olajos anyagként. IR(Neal)cm3325 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,35(lH,ddJ=10,14Hz), 2,5-3,0(7H,m), 3,12 (4H, qJ=6Hz), 3,5^,0(1H^), 4,10(4H,tJ=6Hz), 4,90 (2H, m), 7,27(5H, s-szerű) 2) N-{ {-Benzil-2-[N’,N’-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]{-etil}-ftálimid (57) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (1,44 ml, 9,36 mmól) hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten keverés közben az 1) szerint előállított vegyületnek (56) (3,41 g, 7,80 mmól), ftálimidnck (1,38 g, 9,36 mmól) és trifcnil-foszfinnak (2,45 g, 9,36 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lcdcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot szoíikagéloszlopon kromatográfiásan kezeljük, eluálószcrként hexán/ctii-acetát (2:1) elegyét alkalmazva, így a ftálimidovcgyülctet (57) (1,55 g, 35,1%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cnrr‘: 3350 (széles), 1770,1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H ,m), 2,3-4,4(17H,m), 5,03(2H,m), 6,9-7,4(5H,m), 7,4-8,0(4H,m) 3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-cül)-2-benzil-etilán-diamin-dihidroklorid (58) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (57) (1,54 g, 2,72 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,16 ml, 3,26 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert ledcszlilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. A szűrlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
