201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 HU 201 907 B 30 oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat (1000: 1) elegyét alkalmazva. így a szabad aminvegyületet (380 mg, 32,0%) színtelen olajos anyagként kapjuk. IR(Ncat)cm_l: 3300 (széles), 1700 (széles), 1600 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1— l,7(8H,m), 2,2-3,0(9H,m), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,8-4,3(4H,m), 5,32(2H,m), 7,l-7,4(5H,m) Akapott szabad aminvegyületet (230 mg, 0,53 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/mctanol-oldatban. Az oldószert ledesztilláljuk, így a kívánt terméket (57) [355 mg, 25,6% az (56) vegyületre vonatkoztatva] kapjuk halványsárga olajos anyagként. 22. példa NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(3-mclil-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (61) előállítása ■ 1) 2-[N,N-bisz)n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino-]-l-(3-metil-fenil)-ctanol (59) előállítása 3-Metil-sztiroI-oxid (1,89 g, 14,1 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyület (3,87 g, 113 mmól) elegyét 1 éjszakán át 110 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a nyersterméket oszlopkromalográfiásan kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva. így a kívánt vcgyülctet (59) (4,23 g, 75,8%) kapjuk narancssárga olajos anyagként. lR(Nea0cnr': 3320 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,34(3H,s), 2,48(lH,ddJ=10,14Hz), 2,4-3,1 (5H,m), 3,14(4H,q3=6Hz), 4,14(4H,U=6Hz), 4,56(lH,dd3=3,10Hz), 5,03(2H,m), 6,9-7,4 (4H,m) 2) N- {{ 2-[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi--etil)-amino]-1 -(3-metil-fcnil)} -etil} -ftálimid (60) előálítása Dietil-azodikarboxilátot (1,79 ml, 11,60 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított üvegyületnek (59) (4,23 g, 9,67 mmól), ftálimidnek (1,71 g, 11,60 mmól) és trifenil-foszfinnak (3,04 g, 11,60 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készíteu oldatához és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/etil-acetát (4 : 3) elegyét alkalmazva és így a ftálimidovegyületet (60) (4,62 g, 84,3%) sárga olajos anyagként kapjuk. IR(Neat)cm-1:3330 (széles), 1770,1710 (széles), 1605 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,32(3H,s), 2,82(4H,U=6Hz), 2,8-3,4(5H,m), 3,7-4,2(5Hm), 4,88(2H,m), 5,44(lH,dd, J=5,llHz), 6,9-7,5(4H,m), 7,5-8,0(4H,m) 3) N^Í-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(3-mctil-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (61) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (2,31 g, 4,08 mmól) és hidrazin-hidrálnak (0,20 ml, 4,90 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert lcdesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a csapadékot kiszűrjük. A szürlctct csökkentett nyomáson bcpároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkiomatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként etil-acetát/metanol (15 : 1) elegyét alkalmazva, és így a szabad aminvegyületet (1,10 g, 61,8%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Neat)cnr‘: 3320 (széles), 1700 (széles), 1605 NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,6-l,kl(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,33(3H,s), 2,4-3,0(6H,m), 3,13(4H, qJ=6Hz), 3,94( 1 H,dd J=4,10 Hz), 4,13(4H,t, J=6Hz), 5,12(2H,m), 6,9-7,4(4H,m) Az előzőek szerint előállított szabad aminvegyületet (1,10 g, 2,52 mmól) feloldjuk 3,5 m hidrogén-klorid/metanol-oldatban, az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket [1,27 g, 61,1% a (60) vegyületre számítva] kapjuk halványsárga olajos anyagként. 23. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(4-mctil-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (64) előállítása 1) 2-[N’ ,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-mctil-fcnil)-ctanol (62) előállítása 4-MctiI-sztirol-oxidnak (1,84 g, 13,7 mmól) és a 8-3) példa szerint előállítod vegyületnek (3,57 g, 11,8 mmól) az elegyét 4 órán át 120 *C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a kapod nyersterméket oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként hexán/etil-acetát (1:1) elegyét alkalmazva és így a kívánt vegyületet (62) (3,70 g, 71,7%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(NeaOcnr': 3325 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-1,l(6H,m), 1,1-1,7(8H ,m),2,32(3H,s),2,47(lH,dd,J=10,17Hz),2,77(lH, ddJ=3,10Hz), 2,7-3,0(4H,m), 3,14(4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,tJ=6Hz), 4,56(1 H,ddJ=3,17Hz), 5,03 (2H,m), 6,9-7,4(4Hm) 2) N-{ {2-[N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-metil-fenil)]]-etil}-ftálimid (63) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (1,56 ml, 10,2 mmól) keverésközben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk a (62) vegyületnek (3,70 g, 8,46 mmól), ftálimidnek (1,49 g, 10,2 mmól) és trifcnil-foszfinnak (2,66 g, 10,2 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készíted oldatához és a reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromalográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, eluálószerként hexán/etil-acetát (2: 1) elegyét alkalmazva és így a ftálimidvcgyülctet (63) (4,17 g, 87,0%) kapjuk sárga, olajos anyagként. IR(Nea0cnr‘: 3325 (széles), 1770,1710 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,30(3H,s), 2,82(4H,M=6Hz), 2,7-3,3 (5H,m), 3,5-4,3(5H,m), 4,87(2H,m), $,44(1H, ddJ=5,llHz), 7,14(2H,dJ=9Hz), 7,39(2H,d, J=9Hz), 7,5-7,9(4H,m) 3) N ,N-bisz(n-Bulil-kaibamoil-oxi-etil)-2-(4-metil-fenil)-clilén-diamin-dihidroklorid (64) előállítása A 2) szerint előállítod vegyületnek (63) (2,32 g, 4,09 mmól) és hidrazin-hidrálnak (0,24 ml, 4,91 mmól) metanolban (20 ml) készített oldalát 3 órán át visszafolyalás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert lcdesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
