201907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 201 907 B 26 NMR(90MHz, CDCI3) 8: 0,7-l,8(20H,m), 2,2-2,9 (6H,m), 3,15(4H,qrJ = 6Hz), 3,3-3,8(lH,m), 3,8- 4,4(4H,m), 5,05(2H,m) 2) N-{ (2-[N\N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-metil}-propil}-ftálimid (45) előállítása Dietil-azodikarboxilátot (0,35 ml, 2,30 mmól) hozzácsepegtetünk az 1) szerint előállított vegyületnek (44) (430 mg, 1,15 mmól), ftálimidnck (337 mg, 2,30 mmól) és trifenil-foszfinnak (600 mg, 2,30 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldalához szobahőmérsékleten keverés közben. A kapott reakcióclegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagól-oszlopon, cluálószerként hexán/etil-acetát (2: 1) arányú clcgyét alkalmazva. így a ftálimido-vegyületet (45) (550 mg, 95,2%) sárga olajos anyagként kapjuk. IR(Neatjcnr': 3325 (széles), 1770,1700 (széles NMR(90MHz, CDCl3) 5: 0,7-l,8(20H,m), 2,3-4,4 (14H,m),4,73(lH,m),5,16(lH,m),7,6-8,0(4H,m) 3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-l,2-dimctil-etilén-diamin-dihidroklorid (46) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (45) (550 mg, 1,09 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,08 ml, 1,64 mmól) metanolban (3 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forralj uk. lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként metanol/tömény vizes __ ammónium-hidroxid-oldat (80: l)clcgyét alkalmazva. így a szabad amint (248 mg, 65,5%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Neat)cnrl: 3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,8(20H,m), 2,0-3,0 (6H,m), 3,13(4H,qrí=6Hz), 3,8-4,3(4H,m), 5,10 (lH,m), 5,69(lH,m) Akapolt szabad amint (248 mg, 0,66 mmól) feloldjuk 3,5 m-os hidrogén-klorid/mctanol-oldatban, majd az oldószert ledesztilláljuk és így a kívánt terméket (46) [298 mg, a (45) vegyületre vonatkoztatva 61,1%] kapjuk színtelen olajos anyagként. 19. példa N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-2-(4-klór-feniI)-etilén-diamin-dihidroklorid (49) előállítása 1) 2-[N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-l-(4-klór-fenil)-ctanol (47) előállítása 4-Klór-sztirol-oxid (1,41 g, 9,11 mmól) és a 8-3) példa szerint előállítón vegyüld (2,40 g, 7,92 mmól) clcgyét 1 éjszakán át 110 °C hőmérsékleten keverjük, lehűlés után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, cluálószerként hcxán/ctilacetát (2:1) clcgyét alkalmazva. így a kívánt termeket (47) (3,04 g, 83,9%) sárga olajos anyagként kapjuk. IRÍNcatJcnr1.3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-1 ,l(6H,m), 1,1-1,7 (8H,m), 2,45(1 H,ddJ = 10,14Hz), 2,63,0(5H,m), 3,15(4H,qrT=6Hz), 4,(M,3(4H,m), 4^8(lH,ddJ= =3,10Hz), 5,08(2H,m), 7,32(4H,s-szerű) 2) N-{{ [2-(N’,N’-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-ctil)-amino]-l -(4-klór-fcnil)] {-etil}—ftálimid (48) előállílása Dictil-azodikatboxilátot (1,23 ml, 7,97 mmól) hozzácsepegtetünk a (47) vegyületnek (3,04 g, 6,64 mmól), ftálimidnck (1,17 g, 7,97 mmól) és trifenil-foszfinnak (2,09 g, 7,97 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben. A kapott reakcióclegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluálószerként hcxán/ctil-acctát (2:1) clcgyét alkalmazva. így a ftálimido-vegyületet (48) (3,25 g, 83,4%) kapjuk sárga olajos anyagként. IR(Ncat)cm_1:3320 (széles), 1770,1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,8(8H ,m), 2,83 (4H,t,J=6Hz), 2,7-3,4(5H,m), 3,85(1H, ddJ=10,14Hz), 4,02(4H,tJ=6Hz), 4,90(2H,m), 5,44(lH,ddJ=5,10Hz), 7,28(2H,d,J=8Hz), 7,46 (2H,dJ=8Hz), 7,5-8,0(4H,m) 3) N,N-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(4-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (49) előállítása A 2) szerint előállított vegyületnek (48) (3,25 g, 5,54 mmól) és hidrazin-hidrátnak (0,30 ml, 6,09 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyalás közben forraljuk, lehűlés után az oldószert ledcsztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A szűrletct csökkentett nyomáson bcpároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagéloszlopon, eluálószerként ctil-acetát/mctanol (15 : 1) elegyét alkalmazva. így a szabad amint (1,03 g, 40,7%) kapjuk színtelen olajos anyagként. IR(Ncat)cm_1:3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,7(8H, m), 2,3-3,0(6H,m), 3,15(4H,qJ=6Hz), 3,98(1H, ddJ=4,10Hz), 4,13(4H,U=6Hz), 5,12(2H,m), 7,33 (4H, s-szerip A kapott szabad amint (360 mg, 0,79 mmól) feloldjuk 3,5 m-os hidrogén-klorid/mctanol-oldatban és az oldószert ledcsztilláljuk. így a kívánt terméket (49) (392 mg, 38,2% a (48) vegyületre vonatkoztatva) kapjuk színtelen olajos anyagként 20.példa N .N-bisz(n-Bulil-karbamoil-oxi-dil)-1 -(3-klór-fcnil)-etilén-diamin-dihidroklorid (54) és N,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-2-(3-klór-fcnil)-ctilén-diamin-dihidroklorid (55) előállítása 1) 2-[NJ4-bisz(n-Butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-2-(3-klór-fcnil)-etanol (50) és 2-[N ,N-bisz(n-butil-karbamoil-oxi-etil)-amino]-1 -(3-klór-fenil)-ctanol (51) előállílása 3-klór-sztirol-oxid (1,32 g, 8,54 mmól) és a 8-3) példa szerint előállított vegyüld (19) (2,25 g, 7,43 mmól) elegyét 1 éjszakán át 110 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a kapott nyerstermékd oszlopkromatográfiásan kezeljük szilikagél-oszlopon, cluálószcrkénl hcxán/clil-acetát (4:3) clcgyét alkalmazva, így a kívánt termékd (50, 51) (2,59 g, 76,2%) elegyét kapjuk sárga olajos anyagként. Az elegyd a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk fel. IR(Neal)cm3300 (széles), 1700 (széles) NMR(90MHz, CDC13) 8: 0,7-l,l(6H,m), 1,1-1,8(8H, m), 2,45(lH,ddrl=10,14Hz), 2,7-3,0(5H,m), 3,15 (4H,qJ=6Hz), 4,14(4H,U=6Hz), 4^8 ,dd. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
