201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201 900 B 8 (mely képletben Ra, Rb, A és n jelentése a fent megadott) di-0-(l-7 szénatomos alkanoiil)-származékát kondenzálószer jelenlétében vagy valamely (Ib3) általános képletű karbonsav di-0-(l—7 szénatomos alkanoil)származéka rcakcióképes származékát valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletekben R5, R6 és R7 jelentése a fent megadott), vagy (v) egy (Ib2) általános képletű vegyületct hidrolizálunk, vagy (vi) (Ib10) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Ra és Rb jelentése a fent megadott, R’” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R23 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal, amino-, fenil-, hidroxi-fenil-karbonil- vagy trifluor-metil-fenil-amino-karbonil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport), valamely (Ib5) általános képletű vegyületct (mely képletben Ra, Rb és R’” jelentése a fent megadott) vagy di-0-(l-7 szénatomos alkanoil)-származékát szekunder amin jelenlétében valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R23 jelentése a fent megadott), vagy (vii) (Ib11) általános képletű vegyületek előállítása esetén [mely képletben Q5 jelentése (v) vagy (w) általános képletű csoport és Ra, Rb, Re, Rf, A és n jelentése a fent megadott], valamely (Ib6) általános képletű vegyületet (mely képletben Ra, Rb, A, n és R” jelentése a fent megadott) egy megfelelően helyettesített hidrazinnal vagy amidinnel reagáltatunk; vagy (viii) (Ib12) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Ri jelentése -CO31 csoport, egy fentiekben meghatározott aril- vagy heteroarilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, halogénatommal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és Ra, Rb, R31, R4, A és n jelentése a fent megadott), valamely (Ib) általános képletű vegyületet (ahol m értéke 1 és Q jelentése -CO- csoport) egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott); és/vagy (ix) egy (Ib) általános képletű vegyületet az előzőekben meghatározott fiziológiai körülmények között hidrolizálható észter- vegy éter-származékká vagy gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóvá alakítunk. Az ismert (la1 általános képletű vegyületek alapvetően ugyanolyan eljárásokkal állíthatók elő, mini az új (Ib) általános képletű vegyületek, éspedig élőin ősén a találmányunk szerinti a), b), d), v), (viii) és (ix> eljárással analóg módon. Ettől eltekintve is a jelen szabadalmi leírásban specifikusan megemlített összes, az (la1) általános képlet alá eső összes vegyület előállítását [a 3,5- -dinitro-pirokatechin (I. táblázat utolsó előtti vegyület) és a 3,4-dihidroxi-5-nitro-fahéjsav (8. példa kiindulási anyaga)] kivételével kiviteli példáikban mutatjuk be (lásd pl. az la, lb., 3a., 32a., 33b., 43d., 44d., 45h. és 57. példát). A két, példával nem illusztrált fent említett vegyületet a Chem. Bér. 26, 2183 (1893), illetve C. A. 29, 54421 (1935) irodalmi helyen írták le. A jelen szabadalom elsőbbségi nap ján legjobb tudomásunk szerint egyetlen ismert (la • általános képletű vegyület farmakológiai hatását sem h iák le, így tehát az ismert (la1) általános képletű vcg> illetek tekintetében első gyógyászati hatás felismeréséről van szó. Az (la1) általános képletű vegyületeket ez ideig intermedierként használták. Az a) eljárás szerint az (Ib) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületben az étercsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk. Az éter-hasítást önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel végezhetjük el. így pl. az étercsoportot bróm-hidrogénnel megfelelő oldószerben hasíttatjuk le. Oldószerként pl. vizet, ecetsavat vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Előnyösen magasabb hőmérsékleten - pl. kb. 100 'C és a reakcióclegy forráspontja közötti hőmérsékleten - dolgozhatunk. Előnyösen 48%-os bróm-hidrogénsavat vagy ennek ecetsavval képezett elegyét alkalmazhatjuk. Az éter-hasítást továbbá bór-tribromiddal megfelelő oldószerben, kb. -60 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten is elvégezhetjük. Oldószerként előnyösen halogénezett kis szénatomszámú szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot stb.) alkalmazhatunk. Más eljárás szerint az alábbi éter-hasítási módszereket alkalmazhatjuk: piridinium-hidrokloriddal kb. 150-250 ”C-on történő kezelés, nátrium-jodidos/szilícium-tctrakloridos kezelés, inert szerves oldószerben, magasabb hőmérsékleten (pl. a rcakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben). Utóbbi eljárás során oldószerként pl. acetonitrilt, aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A b) eljárás szerint olyan (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyben Ra jelentése cianocsoport; Re’ jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy -(A)n-R12 általános képletű csoport és R12 jelentése -COR31 csoport, aril- vagy heteroarilcsoport és Ra, A, n és R31 jelentése a fent megadott. A karboxaldehidcsoportnak vagy -csoportoknak cianocsoporttá illetve -csoportokká történő átalakítását önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. egy (la2), (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet magasabb hőmérsékleten hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltathatunk, oldószerként előnyösen vizet alkalmazva. A reakciót kb. 50-100 *C- on hajthatjuk végre. A c) eljárás szerint olyan (Ib) általános képletű vegyületek di-O-kis szénatomszámú alkanoil-származékait állítjuk elő, amelyekben Re’ jelentése valamely -(A)n-(CO)ra-COR32 képletű csoport és R32 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy adott esetben amino- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-ammo-csoporttal helyettesített 1-7 szénalomos alkil-amino-csoport és A, n és m jelentése a fent megadott. Ezt a reakciót is önmagukban ismert és a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel hajthatjuk végre. A kis szénatomszámú alkil-észtereket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a karbonsavat sav jelenlétében a megfelelő kis szénatomszámú alkohollal kezeljük, oldószerként előnyösen a megfelelő kis szénatomszámú alkoholt alkalmazva. Savként előnyösen ásványi savakat (pl. klór-hidrogént), vagy szerves szulfonsavakat (pl. p-toluol-szulfonsavat) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és a rcakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A többi észtert és az amidokat előnyösen rcakcióképcs savszármazékokból kiindulva állíthatjuk elő. Reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
