201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
47 HU 201 900 B 48 hőmérsékleten keverjük. Az clcgyet jegesvízbe öntjük és 3 x 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 5 x 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal elegyítjük. Sárga, 220-221 “C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-(3- -kinolinilj-kctont kapunk. e) 820 mg (2,53 millimól) 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-(3-kinolinil)-kctont 50 ml 48%-os bróm-hidrogénsavval elegyítünk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A bróm-hidrogénsavat 50 "C-on ledcsztilláljuk, a maradékot 70 ml forró vízzel elegyítjük és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. Sárga, 270 °C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-(3-kinolinil)-keton-hidrobromidot nyerünk. Kitermelés: 0,63 g (64%). 69. példa A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon a-[4-(bcnziloxi)-3-metoxi-fenil]-4-kinolin-mctanolt (színtelen kristályok op.: 117-118 °C, etil-acetátos átkrislályosítás után); ebből a vegyületből mangán-dioxidos oxidációval 4-benziloxi-3-metoxi-fcnil-(4-izokinolinil)-ketont (színtelen kristályok op.: 126,5-127,5 *C); ebből a vegyületből trifluor-ecetsavas kezeléssel 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-(4-izokinolinil)-ketont (sárga kristályok, op.: 197,5-198,5 °C); ebből a vegyületből salétromsavval jégecetben végzett nitrálással, majd brómhidrogénsavas kezeléssel 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil- - (4-izokinolinil)-keton-hidrobromidot (op.: 256 “C, bomlás) állítunk elő. 70. példa A 68. példában ismertetett eljárással analóg módon a-[4-benziloxi)-3-metoxi-fenil]-2-naftalin-metanolt (színtelen kristályok, op.: 113-114 °C, etil-acetát és hexán elegyéből); ebből a vegyületből mangán-dioxidos oxidációval 4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-(2-naftil)-ketont (színtelen kristályok, op.: 104-105 “C, etil-acetát és hexán elegyéből); ebből a vegyületből trifluor-ecetsavas kezeléssel és salétromsavval jégecetben végzett nitrálással 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil-(2-naftiI)-ketont (sárga kristályok, op.: 198-188 °C) és ebből a vegyületből bróm-hidrogénsavas kezeléssel 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-(2-naftil)-ketont (sárga kristályok op.: 184-185 °C) állítunk elő. 71. példa a) 20,0 g (100,5 millimól) 3-fenil-propil-bromid cs 300 ml éter oldatát -60 “C-on keverés közben 15 perc alatt 71,8 ml (100,5 millimól) 1,4 mólos pentános tercier butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyhez 10 perc múlva ezen a hőmérsékleten 22,14 g (91,36 millimól) vanillin-benzil-éter és 200 ml éter oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd 1 liter jcgcsvízbe öntjük és 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 x 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott kristályokat éter-pentán elcgyből átoldjuk. Színtelen, 71- 73 “C-on olvadó kristályok alakjában 4-benziloxi-3- -metoxi-a-(3-fenil-propil)-benzilalkoholt kapunk. b) 9,0 g (24,83 millimól) 4-bcnziloxi-3-metoxi-a-(3--fcnil-propil)-benzilalkohol és 250 ml mclilcn-klorid oldatához 90 g mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet bcpároljuk és a maradékot etil-acetát és éter között megosztjuk. Színtelen, 81-82 “C-on olvadó kristályok alakjában 4’-benziloxi-3’-metoxi-4-fenil-butirofcnont kapunk. c) 7,0 g (19,42 millimól) 4’-benziloxi-3’-metoxM-fenil-butirofenon 40 ml 33%-os jégecetes bróm-hidrogénsavval képezett oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 500 ml jegesvízbe öntjük. Az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6,0 értékre állítjuk be és 3 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott olajat 20 ml éterben oldjuk, majd kezdődő zavarosodásig hexánt adunk hozzá és átkristályosítjuk. Színtelen 91-92 “C-on olvadó 4’-hidroxi-3’-mctoxi-4-fcnil-butirofcnont kapunk. d) 2,2 g (8,14 millimól) 4’-hidroxi-3’-mctoxi4-fenil-bulirofenon és 25 ml jégccct oldatához 0,79 ml 65%-os salétromsavat és 25 ml jégccctct csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jcgcsvízbe öntjük és 20 ml 3 n sósav hozzáadása után 3 x 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acelálban felvesszük és 75 g kovasavgélen átszűrjük. Acetonitriles átkristályosítás után 120-121 “C-on olvadó sárga kristályok alakjában 4’-hidroxi-3’-mctoxi-5’-nitro-4- -fcnil-butirofenont kapunk. e) 1,0 g (3,2 millimól) 4’-hidroxi-3’-metoxi-5’-nitro-4-fcnil-bulirfenon és 8 g piridin-hidroklorid elegyét egy órán át 200 "C-on melegítjük. A reakcióelegyet jegcsvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötét színű maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 118- 119 'C-on olvadó kristályok alajában 3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-4-fenil-butirofcnont kapunk. Kitermelés: 0,17 g (18%). 72. példa a) 10,0 g (47,4 millimól) 3,4-dimctoxi-5-nitro-ben zaldehid és 100 ml dioxán oldatához 14,68 g (225,4 millimól) kálium-cianidnak 20 ml vízzel képezett oldatát adjuk. Ezután 30 perc alatt 18,81 ml (190,76 millimól) 17%-os sósavat adunk erőteljes keverés közben hozzá. Ezután 120 ml étert adunk hozzá és a fölös mennyiségű kéksav-gázt argon átvezetéssel kiűzzük. A reakcióelegyet kovasavgél szűrési segédanyagon átszűrjük és a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A képződő a-hidroxi-3,4-dimctoxi-fenil-acelonitrilt (sárgás olaj) 200 ml éterben oldjuk, majd 20 ml ctanollal elegyítjük, 0 “C-ra hűtjük és 30 percen át sósavgázt vezetünk be. A kiváló színtelen csapadekot 3 óra elteltével szűrjük és etanoléter clegyből átoldjuk. Ily módon etil-(3,4-dimctoxi-5- -nitro-fenil)-hidroxi-acetimidát-hidrokloridot kapunk. b) 19,7 g (61,46 millimól) ctil-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil)-hidroxi-acetimidát-hidrokloridot 500 ml etanolban oldunk, majd 6,73 g (61,46 millimkól) o-fcnilén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
