201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
49 HU 201 900 B 50 -diamid hozzáadása után a reakcióelcgyct 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és utána egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer lcdesztillálása után a maradékot 50 ml vízzel elegyítjük, nátrium-karbonát-oldaltal meglúgosítjuk és 2 x 250 ml mctilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A narancsszínű maradékot 400 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1: 1 arányú mctilén-klorid/etil-acetát eleggyel cluáljuk. Éter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 50 ‘C-on bomlás közben olvadó sárgás kristályok alakjában a-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-2-bcnzimidazol-metanolt kapunk. c) 13,2 g (40,1 millimól) a-(3,4-dimctoxi-5-nitro-fenil)-2-bcnzimidazol-mctanol 200 ml mctilén-kloriddal képezett oldatához 130 g mangán-dioxidot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyaló hűtő alkalmazása mellett forraljuk, keverés közben. A reakcióelcgyct szűrjük, majd a szűrletből az oldószert ledcsztilláljuk. Sárgás, 212-213 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 2- -benzimidazolil-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil)-kctont kapunk. d) 1,0 g (3,05 millimól) 2-benzimidazolil-(3,4-dimctoxi-5-nitro-fcnil)-ketont és 8,0 g piridin-hidroklorid elegyét 60 percen át 200 °C-on melegítjük. A sötétszínű oldatot még melegen jegesvízbe öntjük és 3 x 100 ml etil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Etil-acctát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után sárga 249-250 'C-on olvadó kristályok alakjában 2- -benzimidazolil-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil)-kctont kapunk. Kitermelés: 0,39 g (43%). 73. példa a) 30,0 g (132 millimól) 3,4-dimctoxi-5-nitro-benzoesavat 250 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 21,85 g (135 millimól) l.l’-dikarbonil-diimidazol hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, keverés közben. A reakcióelcgyct 300 ml jegesvízbe öntjük és a kiváló kristályokat 30 perces keverés után szűrjük, majd metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő kristályosítás után színtelen 136-137 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 1 -(3,4-dimctoxi-5-nitro-benzoil)-imidazolt kapunk. b) 10,0 g (36,1 millimól) l-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)-imidazol és 50 ml dimctil-formamid oldatához 6,95 g (93,8 millimól) acetamidoximot adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át 70 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűlés után 500 ml jegcsvízbe öntjük és 30 percen át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. Etil-acctátos kristályosítás után színtelen, 165-166 ‘C-on olvadó kristályok alakjában N’-[(3,4-dimctoxi-5-nitro-bcnzoil)-oxi]-acclamidint kapunk. c) 2,0 g (7,2 millimól)) N’-[(3,4-dimctoxi-5-nitro-bcnzoil)-oxi]-acctamidint 20 ml jégcccttcl egy órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forralunk. A jég_ecct lcdesztillálása után kapott kristályos maradékot éter-hexán elcgyből átoldjuk. Színtelen, 111 ‘C- on olvadó kristályok alakjában 5-(3,4-dimctoxi-5-nitro-fcnil)-3-melil-1,2,4-oxadiazolt kapunk. d) 2,5 g (9,43 millimól) 5-(3,4-dimctoxi-5-nilro-fcni!)-3-melil-l,2,4-oxadiazolt 70 ml metilén-kloridban oldunk, majd -60 ‘C-ra hűtjük és 20 perc alatt keverés közben 23,62 g (94,3 millimól) bór-tribromidnak 50 ml mctilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd -60 °C-ra hűtjük, 60 ml etanollál elegyítjük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A sárga oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot 3 x 100 ml 1 : 1 arányú toluol-etanol eleggyel elegyítjük és az oldószert minden hozzáadás után ledcsztilláljuk. Etanolos kristályosítás után sárga, 201— 202 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitro-pirokatehint kapunk. Kitermelés: 0,8 g (36%). 74. példa a) 35,0 g l-bróm-2-fluor-bcnzol 600 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához -70 ‘C-on 30 perc alatt 143,8 ml 1,53 mólos hexános n-buLil-lílium-oldatot csepegtetünk. Az clcgyet 60 percen át -70 °C-on keverjük, majd 48,5 g 3-mctoxi-4-bcnéziloxi-benzaldchid és 450 ml tclrahidrofurán oldatát csepegtetjük 30 perc alatt hozzá. A reakcióelcgyct 2 órán át -70 °C-on, majd 0 ‘C-on 30 percen át keverjük. Az elegyet jég és 150 ml 2 n kénsav elegyébe öntjük és 3 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített étcrcs fázisokat telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. Sárgás olaj alakjában 4-bcnziloxi-2’-fluor-3-mctoxi-bcnzhidrolt kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatunk. A fenti eljárással analóg módon al) 3-metoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és l-bróm-3- -fluor-bcnzol reakciójával 4’-bcnziloxi-3’-fluor-3-metoxi-benzhidrolt (olaj); a2) 3-metoxi-4-benziloxi-bcnzaldchid és l-bróm-4- -fluor-bcnzol reakciójával 4-benziloxi-4’-fluor-3-mctoxi-benzhidrolt (olaj); a3) 3-mctoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldehidés 1-bróm-2,6-difluor-benzol reakciójával 4-bcnziloxi-2’,6’-difluor-3-mctoxi-benzhidrolt (olaj); a4) 3-metoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és l-bróm-2- -klór-benzol reakciójával 4-bcnziloxi-2’-klór-3-mctoxi-benzhidrolt (olaj); a5) 3-metoxi-4-bcnziloxi-benzaldchid és l-bróm-3- -klór-bcnzol reakciójával 4-benziloxi-3’-klór-3-mctoxi-bcnzhidrolt (olaj); a6) 3-mctoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és l-bróm-4- -klór-bcnzol reakciójával 4-benziloxi-4’-klór-3-mcloxi-bcnzhidrolt (olaj); a7) 3-mctoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és 2-bróm-toluol reakciójával 4-bcnziloxi-3-mctoxi-2’-mctil-bcnzhidrolt (olaj); a8) 3-mcloxi-4-benziloxi-bcnzaldchid és 4-bróm-toluol reakciójával 4-bcnziloxi-3-mctoxi-4’-mclil-bcnzhidrolt (olaj); a9) 3-mctoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és 1-bróm-bcnzonitril reakciójával 4-bcnziloxi-2’-ciano-3-mctoxi-bcnzhidrolt (olaj); és alO) 3-mctoxi-4-bcnziloxi-bcnzaldchid és 1-bróm-2-(trifluor-metil)-bcnzol reakciójával 4-bcnziloxi-3- -metoxi-2’-(trifluor-mclil)-bcnzhidrolt (olaj) állítunk elő. b) 69,8 4-bcnziloxi-2’-f!uor-3-mctoxi-bcnzhidrol és 600 ml metilén-klorid oldatához 20 ‘C-on 30 perc alatt 45,3 g piridinium-klór-kromálol adunk, és a rcakcióclcgyet 3 órán át 20 °C-on keverjük. A képződő csapa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
