201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 900 B 2 azzal a feltétellel, hogy amennyiben Re’ jelentése cianovagy nitrocsoport, úgy Ra cianocsoportot képvisel és amennyiben m értéke 0, úgy R31 hidroxilcsoporttól eltérőjelentésű (észter- és éter-származékaik és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegy ületek a katechol-O-mctil-transzferáz enzim (COMT) működését gátolják. ACOMT oldható magnézium-függő enzim, amely a S-adenozil-mctionin metilcsoportjának valamely katcchol-szubsztrátumra történő átvitelét a megfelelő metiléter képződése közben katalizálja. A COMT által O- metilezctt és ezáltal dczaktivált megfelelő szubsztrátu- 5 mok közül pl. Az extraneuronális katechol-aminokat és katechol-szcrkczetű exogén módon beadagolt gyógyászati hatóanyagokat említjük meg. Találmányunk tárgya eljárás 3,5-di-hclyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk tárgya- eljárás (Ib) általános képletű új vegyületek előállítására,- eljárás hatóanyagként valamely (la1) általános képletű ismert vagy (1b) általános képletű új vegyületet tartalmazó, katechol-O-metil-lranszferáz (COMT) gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására,- eljárás hatóanyagként valamely (la1) általános képletű ismert vagy (Ib) általános képletű új vegyületet és L-Dopá-t és valamely perifériás dekarboxilázgátlót tartalmazó, Parkinson-bctcgség és Parkinsonizmus kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (la) általános képletű új katcchol-származékok (mely képletben Ra jelentése nitro- vagy cianocsoport, Rb jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Re jelentése halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport vagy valamely -(A)n-(Q)ra-Ru vagy -(A)n- Q-R21 általános képletű csoport, A jelentése adott esetben 1-4 szénatomszámú alkilhelyettesített viniléncsoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1, R1 jelentése -COR3 csoport, karbocikliklikus aromás csoport vagy szénatomon keresztül kapcsolódó, aromás vagy részlegesen telítetíen heterociklikus csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített, telített vagy részlegesen telítetlen kis szénatomszámú szénhidrogéncsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, oxigénatomon vagy iminocsoporton vagy kis szénatomszámú alkil-imino-csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben helyettesített telített vagy részlegesen telítetlen kis szénatomszámú szénhidrogéncsoport vagy egy gyűrűnitrogénatomon keresztül kapcsolódó telített nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, Q jelentése -CO- vagy =C=N-(Z)p-R4 általános képletű csoport, Z jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, p értéke 0 vagy 1 és R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített és adott esetben karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó, telített vagy részlegesen telítetlen kis szénatom számú szénhidrogéné söpört) fiziológiai körülmények között hidrolizálható észter- és éter-származékaik, valamint gyógyászatilag alkalmas sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen a katcchol-O-mctil-transzferáz enzimet (COMT) gátolják. A COMT oldható, magnéziumfüggő enzim, amely az S-adenozil-mctionin metilcsoportjának valamely katechol-szubsztrátumra való átvitelét megfelelő metil-éter keletkezése 15 közben katalizálja. A COMT által O-metilezett és ezáltal dczaktivált szubsztrátumok közül pl. az extraneuronális katecholaminokat és katcchol-szerkezetű exogéncn beadott gyógyászati hatóanyagokat említjük meg. Az (la) általános képletű vegyületek ennek megfele- 20 lően olyan betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók, amelyeknél az extraneuronális katecholaminokat COMT által történő dezaktiválása szerepet játszik (pl. depressziók megelőzése vagy kezelése). Az (la) általános képletű vegyületeket önmagukban 25 vagy a betegség lefolyását kedvezően befolyásoló gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. Az (la) általános képletű vegyületeket továbbá más gyógyászati hatóanyagokkal együtt közös terápiában is felhasználhatjuk. 30 Az (la) általános képletű vegyületeket továbbá katechol-szerkezetű hatóanyagokkal együtt is felhasználhatjuk betegségek megelőzésének vagy kezelésének javítása céljából. így példaként megemlítjük a Parkinsonbetegség vagy Parkinsonizmus L-dopával - egy katc- 35 cholszcrkezetű gyógyászati hatóanyaggal - történő kezelését. Ilyen esetekben az (la) általános képletű vegyületeket más gyógyszerrel való együttes kezelés vagy kombinációs készítmény formájában alkalmazhatjuk. A kombinációs készítmények esetében nem sziner- 40 getikus kombinációról van szó. A kombinációs készítmény célja a katechol-szerkezetű L-Dopa gyógyászati hatásának javítása. Az L-Dopá-t ugyanis a szervezetben a katechol-O-metil-transzferáz (COMT) metilezi és ezáltal dezaktiválja. Az (la1) vagy (Ib) általános kép- 45 lelű katechol-O-metil-lranszferáz gátló hatású vegyületekkel végzett egyidejű kezelés segítségével ezt a dezaktiválást erősen gátoljuk vagy legalábbis erősen lelassítjuk. Ennek következtében a szervezet nagyobb mennyiségű hatékony L-Dopá-hoz jut és ezáltal az L- 50 Dopa szükséges dózisa a hatás gyengülése nélkül lecsökkenthető. Az (la) általános képletű vegyületek másik felhasználási területe a diagnosztika. Az (18F)-6-fluor-L-Dopa beadása után a (18F)-Dopamin az agyban pozitron- 55 emissziótomográfia segítségével láthatóvá tehető. Egy (la) általános képletű vegyület hozzáadása a COMT-t gátolja és ezáltal a (18F)-3-0-metil-Dopa képződését megakadályozza. Egy COMT-gátló anyag jelenléte nélkül a képződő (18F)-3-0-metil-Dopa az agyba behatol- 60 na és a diagnosztikát nagyon erősen megnehezíthető „hátteret” alakítana ki. Az (la) általános képlet alá ismert és új vegyületek egyaránt tartoznak. Az (la) általános képletű vegyületek közül ismertek az (la1) általános képletű származé- 65 kok 2
