201883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201883 B 2 A találmány tárgya eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeknél a hatóanyagtartalmú egyedi magok olyan bevonóanyaggal vannak körülvéve, amely a hatóanyagot diffúzió által adja le. A „szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmény”, (Bechgaard & Hegermann Nielsen) olyan gyógyszerkészítményét jelöl, amely több (legalább 100) egyedileg bevont (vagy mikrokapszulázott) egységeket tartalmaz, olyan formában, hogy az egyedi egységek úgy szabadulnak fel a készítményből, hogy a készítmény az állatok vagy emberek, akik a készítményt lenyelték, gyomrában szétesik. Általában az összetett egységekből álló készítmény zselatin kapszula vagy tabletta, amely a gyomorban szétesik és így számos bevonattal ellátott egység szabadul fel. A szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmények célja a hatóanyag előre meghatározott ütemű szabályozott leadása mellett a plazma koncentráció csúcs csökkentése és késleltetése anélkül, hogy a hatóanyag biohasznosíthatóságát befolyásolná, mivel a plazma koncentráció csúcs alacsonyabb, a nem kívánatos mellékhatások gyakorisága csökkenthető, és mivelhosszabb időt vesz igénybe a legnagyobb plazma koncentráció elérése, valamint hosszabb ideig marad a koncentráció a gyógyászatilag hatásos plazmakoncentráció felett, az adagolás sűrűsége csökkenthető napi egy vagy két adagra, és így nagyobb a valószínűsége annak, hogy a beteg beveszi a gyógyszert. Ä szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló adfagolási forma további előnye, hogy ennek révén elkerülhető a hatóanyag nagy helyi koncentrációja az emésztőrendszerben, mivel az egységek szabadon osztódnak el végig a gyomor- béltraktusban. A szabályozott hatóanyaleadású adagolási formáknál a hatóanyagleadást általában egy aktív mag körüli bevonat szabályozza. A hatóanyag leadását a következő módokon lehet elérni: a) diffúzióval: a bevonat megduzzad a vizes környezetben és így a hatóanyag a bevonópolimerben lévő álló folyadék fázison keresztül tud diffundálni, vagy b) ozmózis által: a bevonóanyag szemipermeábilis, vagyis csak víz tud áthatolni a bevonópolimeren és oldani tudja a hatóanyagot. Ez azt eredményezi, hogy a bevonóanyag belsejében megnő a nyomás, ezzel a hatóanyagleadás megtörténik az egbységből, a bevonatban egy jól definiált felületű lyuknak vagy alagútnak kell képződni. Ezt az Alza 435 897 számú svéd vagy 4 256 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál lézeres fúrással érik el, a Wellcome 4 687 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása vagy a 0 171 457 számú európai szabadalmi bejelentése szerinti eljárásnál egy olyan anyag beépítésével érik el, amely a lenyelés után erózióval alakít ki ilyen alagútakat, azonban ha a bevonatban gyenge pontok vagy repedések vannak, akkor ez a leadási felületet növeli és ennek az az eredménye, hogy a különböző egységeknél különbözőek lesznek az oldódási sebességek, vagyis nulladrendű hatóanyagleadás nem érhető el a teljes adagnál. Vagy c) erózió által: a bevonat egy olyan eljárás révén bomlik, mint például egy enzim- vagy pH-függő eljárás, és ilyenkoor a hatóanyagot tartalmazó meg gyors oldódásnak van kitéve. Kísérletek történtek pH-tól független diffúzió elérésére annak érdekében, hogy a hatóanyag hozzáférhetőség sebessége reprodukálható legyen és, hogy minimálisra csökkentsék az intra- és inter-alanyi változásokat (lásd 1 468 172 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, valamint Bechgaard & Baggesen közleményeit). Green és McDonald közleményeiből ugyancsak ismeretes, hogy in vivo szabályozott hatóanyaleadás érhető el erodálható eljárással, egy összetett egységekből álló adagolási forma bélben történő bevonásával. A találmány tárgya eljárás összetett egységekből álló adagolási formájú, ggyógyszerkészítmények előállítására, amelyet diffúziós membránok szabályoznak. Az összetett egységekből álló adagolási formáknál eddig használagos ismert diffúziós membránokkal szemben a találmány szerinti membrán vízben és gasztrointesztinális folyadékokban nem duzzadó. A felhasznált polimernek ezen kívül vízben oldhatatlannak és vizet át nemeresztőnek kell lennie, és a memebránban lenyelés után pórusok képződnek egy pH-tól független eróziós folyamat révén. A pórusok miatt a bevonat szivacshoz hasonlóan néz ki é megtelik az álló folyadékkal ott, ahol a hatóanyag ki tud diffundálni a megból. Számos olyan bevonóanyagnak, amelyeket szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél alkalmaznak, az a hátránya, hogy a leadási tulajdonságai időben változnak. Ez azt jelenti, hogy nem lehet fenntartani egy reprodukálható hatóanyagleadási sebességet az összetett egységekből álló készítményeknél, mivel az ilyen bevonatok esetén változó leadási sebességet tapasztalunk. A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha egy bizonyos szabályozott hatóabnyagleaádi rendszert alkalmazunk, amelyet korábban az összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél nem alkalmaztak, vagy nem írtak le, akkor számos, az összetett egységekből álló készítményekkel kapcsolatos probléma megszűnik. Makroméretekben, például tabletták esetén, már ismeretesek (például az 1 186 990 nagy-britanniai valamint a 3 538 214 és a 4 557 925 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásaokból) a pórusképző anyagokat tartalmazó vevonatokra alapuló szabályozott hatóanyagleadású rendszerek. A találmány szerinti eljárással olyan hatóanyagleadású rendszert állítunk elő, amely azon alapul, hogy egy hatóanyag-tartalmú magot egy olyaqn filmmel vonunk be, amely egy vízben és gasztrointesztinális folyadékokban oldhatatlan, ezeket át nem eresztü és ezekben nem duzzadó polimerből és a polimerben véletleszterűen elosztva egy vízoldható pórusképző anyagból áll. Ha ezt a szabályozott hatóanyagleadású rendszert az összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél alkalmazzuk, akkor nem várt módon azt tapasztaljuk, hogy lényeges előnyöket érünk el. Azt tapasztaltuk, hogy különböző típzsú részecskéket, többek között kristályokat is be lehet vonni, szokásos bevonóberendezésekben, vagyis a legkülönbfélébb típzsú, szabványos, bármely gyógyszer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
