201883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201883 B 2 gyárban megtalálható berendezésekben. Ebből az következik, hogy az ipari gyártás viszonylag könnyű és olcsó. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy egy egyeneletes, lénegében nulladrendű szabályozott hatóanyaleadási sebeség érhető el akkor is, ha viszonylag nem egyenletes részecskéket alkalmazunk bevonandó magként. Ez általában a hagyományos összetett egységekből álló szabályozott hatóanyagleadású készítményeknél nem tapasztalható, például a diffúziós szabályozott hatóanyagleadás olyan összetett egységekből álló készítményeknél, ahol a polimer duzzad, függ a diffúziós réteg vastagságától, amely időben változó, hiszen a polimer leadja a hatóanyagot, miközben a duzzadás folytatódik. Ez azt eredeményezi, hogy különböző leadási sebességeket kapunk a leadás jobban hasonlít az elsőrendű leadáshoz, mint a nulladrendűhöz. Másrészt az ozmózissal szabályozott összetett egységek esetén a leadás függ mind a magban lvő anyagok vizet vonzó képességétől, amelynek az eredménye az lehet, hogy a leadási periódus végén a leadásisebesség csökken, ha az ozmózist szabályozó anyag nem egyezik meg a hatóanyaggal, mind a bevbonás minőségétől, amely, ha a bevonatban gyenge pontok vagy repedések vannak, növeli a leadófelületet. Az ilyen hibák azt eredményezik, hogy a különböző egységeknél különböző oldódási sebességeket tapasztalunk, vagyis az egy dózisban lévő több egységnél nem érünk el nulladrendű leadást. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy lehetővé válik a leadási sebesség változtatása a film vastagság változtatása révén. A kereskedelmi forgalomban kapható szokásos összetet egységekből álló rendszereknél ez a lehetőség egy meglehetősen előre nem látható módon létezik, és csak bizonyos filmvastagságokig. A találmány szerint előállított rendszerben ezzel szemben egy lényegében lineáris összefüggés áll fenn a leadási sebesség és a film vastagsága között. Ez azt jelenti, hogy egy adott típusú film esetén, ha a film vastagsága nő, akkor a leadási sebesség arányosan csökken, Fick első diffúzis törvényének megfelelően. A leadási sebességet úgy is változtathatjuk, ha megváltoztatjuk az arányt a pórusképző anyag és a bevonópolimer között. Ez által a találmány szerinti eljárás legkülönbözőbb oldhatósággal rendelkező hatóanyagok esetén alkalmazható, amely az ismert összetet egységekből álló szabályozott hatóanyagleadású rendszerekkel szemben egy igen nagy előny. A találmány tárgya tehát eljárás orális adagolású összetett egységekből álló hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egyedi hatóanyagtartalmú egységekből állnak, amely egységek egy vízben és gasztroindesztinális folyadékokban oldhatalan, ezeket át nem eresztő és ezekben nem duzadó polimerből és a polimerben véletlenszerűen elosztva egy vízoldható pórusképző anyagból álló külső bevonattal vannak ellátva. A találémány szerinti eljárást olyan készítmények előállítására is alkalmazhatjuk, amelyben az említett típusú egységek mellett olyan bevonatlan egységek is vannak, amelyek ugyanazt a hgatóanyagot vagy egy másik hatóanyagot tartalmazzák azonnali leadásra, és/vagy amelyek nem diffúziós bevonatú egységeket is tartalmaznak, amelyeknek a bevonata hidrofil bevonat, hidrofób bevonat, vízalapú bevonat vagy szerves bevonat, amely bevonat az egységnek kívánt tulajdonságokat biztosít, például stabilitás, íz elfedés, fény stabilitás, színezés, jobb feldolgozhatóság és hasonlók. A diffúziós bevonattal ellátót, valamint a bevonat nélküli vagy a nem duffuziós bevonattal ellátott egységek tömegaránya a készítményben, például a készítmény kívánt hatóanyagleadási tulajdonságai függvényében állítható be, általában a diffúziós bevonattal ellátott egységek tömegaránya a bevonat nélküli vagy a nem diffúziós bevonattal ellátott egységekhez képest 10:90 és 90:10 közötti. A találmány szerinti előállított orális adagolású szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmény lehet például egy több egységet, előnyösen több, mint 100 egységet tartalmazó zselatin kapszula, egy több egységet, előnyösen több, mint 500 egységet tartalmazó zacskó vagy egy több egységből, előnyösen több, mint 100 egységből készített tabletta, oly módon, hogy a tabletta lenyelés után a gyomorban több egyedi egységre esik szét. Mindhárom készítmény eseténaz egységek nem sokkal a lenyelés után szabadon oszlanak el végig a gyomorbéltraktusban. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott bevonópolimemek jó filmképző és adhéziós tulajdonságokkal kell rendelkeznie és jól kell oldódnia szerves oldószerekben, péládul acetonban, metilén- kloridban metil-etil-ketonban vagy aceton és etanol vagy metilén- klorid keverékében. Bevonó-polimerként előnyösen 80-95 tömeg% vinil-kloridot, 1-19 tömeg% vinil-acetátot és 0-10 tömeg% vinil- alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk. Előnyös az olyan polimer alkalmazása, amely 88-94 tömeg% vinil-kloridot, 2-5 tömeg% vinil-acetátot, 3-5 tömeg% vinilalkoholt tartalmaz. Adott esetben a bevonathoz lágyítót is alkalmahazunk. Ennek mennyisége 1-50 tömeg%, előnyösen 10-40 tömeg% a bevonópolimerre számítva. Az alkalmas lágyítók közül példaként megemlítjük az acedtil- tributil-citrátot, a polietilén-glikolt, a ricinusolajat és a gliceril-triacetátot. A bevonat tartalmazhat továbbá nátrium- hidrogén-karbonátot is, mint stabilizálószert, 1-20 tömeg% előnyösen 5-15 tömeg% koncentrációban a bevonópőolimerre számítva. A találmány lszerinti eljárásban pórusképző anyagként jó vízoldhatóságú, a bevonatnál alkalmazott oldószerben oldhatatlan, gyógyászatilag alkalmazható és lényegében az alkalmazott koncentrációk esetén saját ggyógyászati hatás nélküli anyagokta használhatunk, előnyösen cukrokat, például szacharózt vagy laktózt és sókat például nátrium-kloridot. A pórusképző anyag részecskemérete 0,1 és 100, előnyösen 0,5 és 50 |im közötti. A pórudsképző anyag és a bevonópolimer tömegaránya a kívánt oldódási sebességtől függ. Ez az arány általában 0,05 és 5, előnyösen 0,1 és 2 közötti. A bevonat vastagsága szintén függ a kívánt oldódási sebeségtől, és 5 és 300 pm, előnyösen 10 és 150 pm között váltzhat. A találmány szerinti előállított összetett egységekből álló készítmények egyedi egységei kristályból vagy szemcséből álló bevonattal ellátott magok. A krostályos egységek lényegében monolitikus kristályok, a szemcsék a hatóanyag és a vivőanyagok kombinációjából állnak. Az eghyik gyakran alkalma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
