201782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott jód leadású, ciklodextrin-polimer-jód-zárványkomplex és ilyen hatóanyagot tartalmazó hintőpor előállítására
HU 201782 B komplexet, csak a 7-CD-nel, viszont a 8-CDP mégis erősen köti és csak lassan adja le. A CD-komplexek és a CDP-komplexek stabilitási viszonyainak a vizsgálata esetünkben azt mutatta, hogy a fent felsorolt hatások eredőjeképpen szerencsés egybeesés folytán a ß-CD nemcsak natív formában, de polimer-származék formájában is erősebben köti a l3~-iont, mint a I2 molekulát. Kísérleteket végeztünk a halogenid-ionoknak a komplexek jódleadására gyakorolt hatásának meghatározására. Összehasonlításul megvizsgáltuk a piacon lévő Iodosorb márkanevű terméket, mely térhálósított lineáris dextrán-gél mátrixú, és ekvivalens mennyiségben tartalmaz jódot és alkálijodidot (F/I2 = 1,0). Az alkáli-jodid adalék gátolja ugyan bizonyos mértékig a jód szublimációját, de a leadási sebességet lényegesen nem befolyásolja. Az elvégzett kioldás! vizsgálatok azt mutatták, hogy 1 perc alatt a hintőporban lévő jód 80%-a, 5 perc alatt pedig a 90%-a kioldódik. A lemosási kísérletben a frakciók száma mindössze 2, az első frakcióban lejön a jód mintegy 76%-a a másodikban pedig a megmaradt 24%, ezután a minta teljesen elszíntelenedik. A CDP-jód komplexek esetében végzett vizsgálataink folyamán viszont meglepő módon azt találtuk, hogy a CDP-jód zárványkomplexek jód-leadási sebességét a halogenid-ionok lényegesen befolyásolják, adagolásukkal tehát szabályozni lehet azt, mégpedig az F jelenléte gátolja, a Br" jelenléte pedig fokozza a jód felszabadulását. Az előbbi magyarázható azzal, hogy a CD-k stabilabb komplexet képeznek az l3~-ionnal, mint az I2 molekulával AI2BF-CD zárványkomplexek stabilitására vonatkozóan nincs adatunk, de feltehetően kisebb a képződési állandója, mint a 12-komplexé, ezért szabadul fel könnyebben a polimerből. Csupán F-ionnal tehát túlságosan elhúzódó hatás, csupán Br"-ionnal túlzottan gyors hatóanyag-leadás érhető el. A kétféle iont együttesen tartalmazó készítmény esetén a kétféle hatás együttesen érvényesül: kezdetben nagy a kioldódott hatóanyag koncentrációja, majd időben elhúzódó, lassú kioldódás következik. A I3“ és/vagy I2BF, továbbá T és/vagy Br” ionokat tartalmazó I2 oldat CDP molekulákkal reakcióba lépve, az egyes komponensek zömmel a CD- gyűrűk belsejében foglalnak helyet, azokkal zárványkomplexet képezve, de kisebb mértékben a fizikai adszorpció lehetőségét sem szabad kizárni. Felismertük a halogenid-ionok jelenlétének egy másik előnyét is, azt, hogy javítják a készítmény tárolási stabilitását. A csak l2-tartalmú sebhintőporból a jód egy része szublimál, ezáltal hatóanyagtartalma kis mértékben csökken a tárolás során. T és/vagy Br- ion jelenlétében szublimáció nem volt megfigyelhető, ha a halogenid-ionok aránya meghaladja a r/12 = 0,1, illetve a BR7I2 = 0,5 értéket. Az a tény, hogy ilyen kis halogenid felesleg már elegendő a szublimáció megakadályozására, új felismerés. A szublimációt csökkentő hatás részben a Ff- és l2Br“-ionoknak a I2 molekulánál nagyobb méretével magyarázható, részben pedig az erős zárványkomplex képzésnek tulajdonítható. A lemosási kísérleteket itt is elvégeztük, és azt találtuk, 3 hogy még 400-500 ml (16-20 frakció) átfolyatása után sem színteleneden el a CDP alapú jód-hintőpor. Tárolási stabilitási vizsgálatokat végeztünk az ismert Iodosorb és a találmányunk szerint előállított CDP-jód komplex összehasonlítására. 40 °C- on, 75% relatív páratartalom mellett 6 napig tároltuk a mintákat, majd néztük a l2-tartalom %-os változását a tárolás során, azt találtuk, hogy a Iodosorb össz-jód tartalma mintegy 80%-ára, míg a találmányunk szerint (7. pl) előállított CDP-jód hintőpor össz-jód tartalma 98%-ára csökkent. Figyelembevéve még a F/I2 arányok közötti nagyságrendi különbséget is, a CDP-komplexek nagyobb stabilitása és az alkalmazott halogenid-adalékok jobb szabályozókészsége bizonyítottnak tekinthető. A találmány szerinti eljárás tehát azon a felismerésen alapul, hogy az interhalogén komplexek ciklodextrinnel képezett zárványkomplexeinek stabilitása eltér a jód komplex stabilitásától. Eddig csak a I3” komplexeket vizsgálták, de a I2BF komplex ciklodextrinnel való kölcsönhatására nem találtunk irodalmat. Tapasztalataink szerint a ciklodextrinnel képezett zárványkomplexek stabilitási sorrendje a következő: I3- > I2 I2BF I2C1 Ezt használjuk ki a sebhintőpor jódleadásának szabályozására. F adagolása a keletkező l3~-CD komplexek nagy sabilitása miatt csökkent kioldódási sebességet, elhúzódó leadást eredményez, míg Br- adagolása a keletkező I2BF-CD komplexek kisebb stabilitása miatt növeli a kioldódás sebességét. Méréseink szerint CF-ionok is fokozzák a jódkioldódását, de ezekből a mintákból még C1712 = 2 aránynál is szublimált a jód, ezért a találmány szerinti eljárásban nem használunk CF-iont a jódfelszabadulás gyorsítására. A találmányunk tárgya tehát eljárás szabályozott jód-hatóanyag-leadású ciklodextrin-polimer-jódzárványkomplex előállítására oly módon, hogy ciklodextrin-polimerhezjód oldatot, valamint alkálijodid- és/vagy alkálibromid-oldatot adunk 0,1-5 millimólekvivalens/g ciklodextrin-polimer mennyiségben, ahol az alkálijodidnak és/vagy az alkálibromidnak a jódhoz viszonyított mólaránya (0,1-2,5):1, majd a kapott komplexet elkülönítjük és szárítjuk. A találmányunk szerint tehát úgy járunk el, hogy l3~ és/vagy I2BF továbbá T és/vagy Br" ionokat tartalmazó vizes I2 oldatot szivatunk fel CDP-be, mely a hintőpor mátrixát képezi. így szabályozott hatóanyag-leadású fertőtlenítő hatású jódtartalmú sebhintőport kapunk. A találmányunk szerinti eljárás legelőnyösebb kivitelezési módja szerint az adalékanyagokat is tartalmazó jód-oldatot keverés, rázogatás közben rácsepegtetjük a CDP-re, a rázogalást addig folytatva, míg a CDP szemcséi egyenletes barna színűek nem lesznek. Ezután kívánt esetben szűrjük, majd szárítjuk a terméket. Az eljárásunknál alkalmazott CDP előállítható bármelyik CD-féleségből (alfa-, béta- ill. gamma- CD), vagy azok bármelyikének származékaiból, el-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
