201782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott jód leadású, ciklodextrin-polimer-jód-zárványkomplex és ilyen hatóanyagot tartalmazó hintőpor előállítására
HU 201782 B Találmányunk lényege eljárás szabályozott hatóanyagleadású ciklodextrin-polimer-jód zárványkomplex és az ilyen hatóanyagot tartalmazó szárazon stabil, fertőtlenítő hatású, sebhintőpor előállítására, melyből a hatóanyag felszabadulását az alkalmazott adalékanyag(ok) minősége és aránya szabályozza. A jód fertőtlenítő hatása már az ókorban is ismert volt, és a mai napig sem szorult ki az orvostudomány eszköztárából. Oldódó polimerekkel (pl. polivinil-pirrolidonnal) alkotott komplexeit kenőcsökben égési sebek kezelésére is, lemosó folyadékokban általános fertőtlenítő szerekként alkalmazzák. Nem oldódó, szemcsés polimerekkel is képez komplexet, melyeket fel lehet használni hintőporként sebek gyógyítására. A több országban forgalmazott, Iodosorb (vagy Cadexomer lód) márkanevű, karboximetilezett térhálós dextrán gél 1% jódot és ezzel ekvivalens alkálifém-jodidot tartalmaz [Ergebnisse der Angiologie, Ed. N. Klüken, Band 26. Neue topische Wundtherapie Iodosorb (cadexomer lód) F. K. Schattauer Verlag Stuttgart, New York, 1983.]. Japán kutatók zeolitba szívatnak fel jodoformot, és a terméket sebek kezelésére használják [Nippon Halogen Kagaku KK., Nippon Mining Co. Ltd., Jpn. Kokai JP 60.01108], Saját korábbi találmányunk szerinti eljárással hintőporkompozíciót állítottunk elő, mely töltő-, hígító-, hordozóanyagként alfa-, beta-ciklodextrint vagy azok polimerjeit, valamint az illat-, színanyagokat, ill. a biológiailag aktív szerves hatóanyagokat (pl. lidocain, szalicilsav, A-vitamin, kamilla-olaj stb.) ciklodextrin-zárványkomplex formájában tartalmazza. (196.306. lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) Ismertek a különböző ciklodextrinek jóddal képezett zárványkomplexei. Ezek közül különösen stabil az a-ciklodextrin-jód komplex, kisebb stabilitású a ß-ciklodextrin-jöd komplex és még kisebb stabilitású a y—ciklodextrin jóddal alkotott zárványkomplexe (Diard J. P., Saint-Aman E., Serve D.: J. Electroanal. Chem. Interfacial Electrochem. 189 /1985/ 113). A ß-ciklodextrin-jöd komplexet mikrobicid hatása miatt számos területen alkalmazzák, pl. mikrobicid szagtalanító aerosol előállítására (77/15.809. számú japán szabadalmi leírás), vagy fertőtlenítő szájvíz készítésére (58/152.808. számú japán szabadalmi leírás). A vízben nem oldódó, csak duzzadó ciklodextrin polimerek nagy affinitással kötik a jódot (1.091.637. számú angol szabadalmi leírás). Nem ismert azonban, hogyan lehet szabályozni a ciklodextrin-polimer-jód komplexek hatóanyagleadását, nem ismertek továbbá az interhalogén ionok (l2Br-, I2CI-) ciklodextrin komplexei sem. Célul tűztük Id egy olyan hintőpor előállítását, mely fertőtlenítő hatású, és a fertőtlenítő hatás mértéke, illetve időbeli eloszlása változtatható, szabályozható. Meglepő módon azt találtuk, hogy erre a célra legjobban egy olyan hintőpor felel meg, mely fertőtlenítő anyagként jódot tartalmaz, a hintőpor alapanyaga (mátrixa) valamely ciklodextrin-polimer (a továbbiakban CDP), a jód pedig a CDP-rel zárványkomplexet képez. Ha a zárványkomplex vízzel vagy vizes oldattal érintkezik (pl. nedvező seb) fel1 szabadul belőle a jód. Azt találtuk továbbá, hogy amennyiben a jód-oldathoz jodid-, és/vagy bromid-oldatot is adunk, a jód felszabadulását ez befolyásolja. A jód oldat tehát a molekuláris I2 mellett I3“ I2BF és kis mennyiségben F és BF anionokat, valamint alkálifém-kationokat is tartalmazhat. Ahogy ez az oldat egy CDP-rel érintkezik, a komponensek zárványkomplexet képeznek a ciklodextrinnel. Az egyes CD-féleségek (alfa-, béta- és gamma- CD) vizes oldataiban I2,13-, F és BF szubsztrátok zárványkomplex képzési állandóit már többen is megmérték, és többféle módszerrel is. Pl. potenciometrikus méréssel, forgó platinaelektród és kálóméi elektród alkalmazásával. (Diard, J.P. et. al.: J. Elektromol. Chem. 1985, 1-8. és Gelb. I. et al.: J. Phys. Chem. 87 /1983/ 3349-3354.) Nem találtunk azonban adatot az irodalomban a I2BF vegyes halogenid-ion CD-komplexének stabilitására vonatkozóan. Ennek oka az, hogy ennek megmérése a korábban rendelkezésre álló módszerekkel nehézségekbe ütközik. Egyrészt nem alkalmazható erre a célra a spektroszkópia, mivel CD-k hatására gyakorlatilag nem változik a I2BF spektruma, másrészt a potenciometria sem, mivel az ezüstjodid/platina elektródrendszer érzékenysége jelentősen csökken nagyobb koncentrációjú BF- ion jelenlétében. Az irodalomból ismert, hogy a stabilitási sorrend a CD-féleségtől függetlenül: K13" K12 > Kf KbF Ugyanakkor a szubsztrátféleségtől függetlenül az alfa-CD komplexei stabilabbak a béta-CD-nél, és a gamma-CD képezi a legkisebb stabilitású komplexeket. (Szejtli, J.: Cyclodextrins and their inclusion Complexes, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1982.) A CD-k megőrzik zárványkomplexképző képességüket polimer-származékaik formájában is. A CD-polimerek zárványkomplexeinek stabilitása általában nagyobb, mint az alap-CD-é. Ennek az a magyarázata, hogy a polimerben a gyűrűk térben rögzítve helyezkednek el, így nem alakulhatnak ki az ún. csatornakomplexek, amelyek legjellemzőbb példája éppen a jódkomplex (Noltenmeyer, M., Saenger, W.: J.A.C.S., 1Q2, /1980/ 2710). Nagyobb méretű, több kötőhelyet is tartalmazó vendégmolekulák esetén az egymáshoz kapcsolt CD-gyűrűk kooperativitása is érvényre juthat, mikoris két vagy több gyűrű is résztvesz a komplex kialakításában (Harada et al.: Macromolecules, 2, /1976/ 705- 709). Ugyanakkor a polimerekben kialakuló keresztkötések miatt a nagymértékben szubsztituált gyűrűk sokszor nehezen hozzáférhetőek a vendégmolekulák számára, és ilyenkor a kialakuló szterikus gátlások lépnek előtérbe. Hogy a felsorolt hatások közül melyik érvényesül, előre ki nem számítható, csak kísérleti úton dönthető el. A CD-komplexek stabilitási sorrendje nem mindig egyezik meg a CDP-komplexek stabilitási sorrendjével. Előfordulhat (pl. amphotericin), hogy valamely vendégmolekula a ß-CD-nel nem képez 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
