201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B A találmány szerinti vegyületek antibakteriális aktivitása in vitro a standard agar-hígításos vizsgálatok segítségével mutatható ki. A Staphylococcusok, illetve a streptococcusok tenyésztésére Isosensitest levest (Oxoid), illetve Todd-Hewitt levest (Difco) használunk. A leves-tenyészeteket úgy hígítjuk, hogy a végső inokulum kb. 104 telepképző egységet (CFU) tartalmazzon milli-15 literenként. Minimális gátló koncentrációnak (MIC) azt a legalacsonyabb koncentrációt tekintjük, amely mellett 18-24 órán át 37 °C-on végzett inkubálás után nincs látható növekedés. Jellegzetes 5 (I) általános képletű vegyületek antibakteriális vizsgálatának eredményeit a következő IV: táblázatban összegezzük. 16 TV. táblázat Mikroorganizmus A következő példák szerinti vegyületek MIC értékei (p.g/ml) 1 2 3 S.aureus ATCC 6538 0,05 0,2 0,4 S.aureus TOUR (103CFU/ml) 0,1 0,2 0,4 „ (106CFU/ml) 0,4 0,8 0,4 „ + 30% szarvasmarha-szérum 0,4 0,8 0,8 S.epidermidis ATCC 12228 0,05 0,1 0,1 S.pyogenes C 203 SKF13400 0,1 0,05 0,05 S. pneumoniae UC 41 0,1 0,05 0,2 SÍaecalis ATCC 7080 0,2 0,4 0,4 E.coli SKF 12140 50 100 felett 12,5 A gram-pozitív baktériumokkal szemben mutatott antimikrobiális aktivitás mellett a találmány szerinti jellegzetes vegyületek bizonyos mértékű 30 aktivitással rendelkeznek gram-negatív baktériumokkal szemben is. Az előbbiek folytán a találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók antimikrobiális készítmények aktív komponenseiként, amelyeket az 35 ember- és állatgyógyászatban patogén baktériumok által okozott fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére használnak, amely patogén baktériumok érzékenyek az említett aktív komponensekre. 40 Az ilyen kezelések során ezek a vegyületek önmagukban vagy tetszőleges arányú keverékek alakjában is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek orálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolhat ók be, azonban előnyben részesítjük a párén te- 45 rális bevitelt. A beadagolás módjától függően ezek a vegyületek különböző adagolási alakokban készíthetők ki. az orális bevitelre szánt készítmények kapszula, tabletta, folyékony oldat vagy szuszpenzió alakjában jelenhetnek meg. Mint ez a szakem- 50 bér számára ismert, a kapszulák és tabletták az aktív komponensen kívül szokásos adalékanyagokat, így hígítókat (pl. laktózt, kalciumfoszfátot, szorbitot stb.), kenőanyagokat (pl. magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt), kötőanyagokat 55 (pl. polivinilpirroüdont, zselatint, szorbitot, tragakantát, akácmézgát), ízanyagokat, valamint elfogadható szétesést elősegítő és nedvesítő szereket tartalmazhatnak. A folyékony készítmények általában vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió alakú- 60 ak és szokásos adalékanyagokat, pl. szuszpendálószereket tartalmazhatnak. Helyi alkalmazás céljából a találmány szerinti vegyületek olyan alakokban is kikészíthetők, amelyek alkalmasak az orr és a torok nyálkahártyáján vagy a légúti szöveteken ke- 65 resztül való felszívódásra és előnyösen folyékony permet vagy inhalálószer, gyógycukorka vagy torok-ecsetelő készítmény alakúak lehetnek. A szem vagy a fül kezeléséhez a készítmény folyékony vagy félfolyékony alakban készíthető el. Helyi alkalmazásra a készítmények hidrofób vagy hidrofil alapanyagokkal kenőcs, krém, rázókeverék, festék vagy por alakjában állíthatók elő. Az injekciós készítmények szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakúak lehetnek olajos vagy vizes hordozókban és a kikészítést elősegítő anyagokat, így szuszpendálószereket, stabilizáló és/vagy diszpergáló anyagokat tartalmazhatnak. Egy másik megoldás szerint az aktív komponens poralakú lehet és a bevitel időpontjában megfelelő vivőanyaggal, pl. steril vízzel állítható elő az injekciós készítmény. A beviendő aktív komponens mennyiség különböző tényezőktől függ, amilyen a kezelendő beteg súlya és állapota, a bevitel módja és gyakorisága és a betegséget kiváltó konkrét tényező. A találmány szerinti vegyületek általában aktívak kb. 0,5-kb. 30 mg aktív komponens/testtömeg kg napi dózisban. Ezt előnyösen napi 2-4 alkalommal visszük be. Különlegesen előnyösen azok a készítmények, amelyeket egység-adagolási alakban készítünk ki; ezek kb. 20 - kb. 300 mg hatóanyagot tartalmaznak egységenként. A következőkben jellegzetes példákat mutatunk be a gyógyszerkészítmények előállítására. Parenterális oldatot állítunk elő oly módon, hogy 100 mg deglukoteikoplanin-benzilészter-hidrokloridot 2 ml steril pro inj. vízben oldunk. Parenterális oldatot állítunk elő oly módon, hogy 250 mg deglukoteikoplanin-n-butilészter-hidrokloridot 3 ml steril pro inj. vízben oldunk. 9
