201779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a deglukoteikoplanin karbonsavészter-származékainak és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201779 B vés réteget elkülönítjük, 1,2 ml 1 mól butanolos sósavoldatot adunk hozzá és az oldatot vákuumban kis térfogatra (kb. 20 ml) töményítjük be. 3:1 (térf./térf.) étenaceton elegy hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban 8 órán át 40 °C-on szárítunk. 0,93 g deglukoteikoplanin-n-butilészter-hidrokloridot kapunk. Lényegében az 1. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az L 17046 antibiotikum helyett teikoplanint, teikoplanin A2 2. komponenst, L17053 antibiotikumot vagy ezek bármilyen arányú keverékét alkalmazva ugyanezt a cím szerinti vegyületet kapjuk, hasonló kitermeléssel (0,80-1,1 g, a reagenseket az 1. példa szerinti moláris mennyiségben alkalmazva). 2. példa A deglukoteikoplanin antibiotikum n-oktilészter-hidrokloridjának előállítása a) L17046 antibiotikumból 0,93 g L 17046 antibiotikumot 180 ml 1 mól oktanolos sósavoldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 10 órán át 70 °C-on keverjük. A keletkező tiszta oldatot 15 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 800 ml étert és a kicsapódó szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten egy éjjelen át szárítjuk. 0,72 g nyers, cím szerinti észtert kapunk. Ezt 60 ml 80:20 (térf./térf.) Ch30H:H20 elegyben oldjuk, az oldathoz 400 ml vizet adunk, majd 1 ml 1 n HCl-t és a kapott zavaros keveréket kétszer extraháljuk 400 ml etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük és az oldathoz hozzáadunk 1 ml 1 n HCl-t, 100 ml n-butanolban. Az oldatot kb. 80 ml végtérfogatra töményítjük be és hozzáadunk 100 ml 3:2 (térf./térf.) etilacetát:éter elegyet. A kapott zavaros oldatot 3 napon át 10 °C-on tartjuk. Szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban szobahőmérsékleten egy éjjelen át szárítunk. 0,16 g cím szerinti oktilésztert kapunk. b) A deglukoteikoplanin antibiotikumból 0,7 g deglukoteikoplanint 40 ml 1 mól oktanolos sósavoldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 órán át 65 °C-on keverjük. A keletkező tiszta oldatot az előbbiek szerint feldolgozzuk. így 0,41 g cím szerinti n-oktilésztert kapunk. Lényegében a 2.a) példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az L17046 antibiotikum helyett teikoplanint, teikoplanin A2 2. komponenst vagy L17054 antibiotikumot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk, hasonló kitermeléssel (kb. 0,15-kb. 0,2 g), az említett példa szerinti moláris mennyiségben alkalmazva a reagenseket. 3. példa A) A deglukoteikoplanin antibiotikum benzilészter-hidrokloridjának előállítása a) Az L 17046 antibiotikum, benzilalkoholos 1 mól sósavval való kezelésével 18 g lényegében tiszta L 17046 antibiotikumot 600 ml 1 mól benzilalkoholos sósavban szuszpendálunk és a szuszpenziót 60 °C-on kevertetjük. 15 perc múlva tiszta oldat képződik, amelyet további 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverünk, majd az 23 oldatot 15 °C-ra hűtjük le és a keverést szobahőmérsékleten további 12 órán át folytatjuk. 4 liter 4:3 (térfVtérf.) n-hexán:éter elegy hozzáadása után szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 1 liter éterrel mosunk és 150 ml metanolban újra feloldunk. Az oldatot 1 liter KfeO-val hígítjuk és pH 2,5-n kétszer extaháljuk 2 liter etilacetáttal. A szerves rétegeket egyesítjük és az egyesített elegyhez hozáadunk 10 ml 1 n HCl-t 200 ml n-butanolban, majd az oldatot kis térfogatra töményítjük be. 1 liter 3:2 (térfVtérf.) n-hexán:éter elegy hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, éterrel mosunk és vákuumban 40 °C-on 8 órán át szárítunk. 8,5 g deglukoteikoplanin-benzilészter-hidrokloridot kapunk. Elemzési eredmények: deglukoteikoplanin-benzilészter-hidroklorid 70%, víz és oldószerek 15%, nem azonosított szennyezések 15%. b) Az L 17054 antibiotikum, 90%-os vizes benzilalkohollal elkészített 1 mól sósavval való kezelésével 10 g lényegében tiszta L 17054 antibiotikumot 90 ml benzilalkoholban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 10 ml 37%os sósavat, 40 °C-on. A reakcióelegyet 70 °C-ra melegítjük és a keverést 30 percen át folytatjuk, majd a vizet vákuumban (2670 Pa/70 °C-on/fürdőhőmérséklet) eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk és a keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük, azeotróp desztilláció segítségével, a vizes maradék eltávolítására. A keveréket ezután 100 ml vizes benzilalkoholos (az előbbiek szerint előállított) 1 mól sósavval hígítjuk. Az így kapott tiszta oldatot 6 órán át 65 °C-on keverjük, majd 15 °C-ra hűtjük és a 3b) példa szerinti módon feldolgozzuk. 4,85 g deglukoteikoplanin-benzilészterhidrokloridot kapunk. Elemzési eredmények: deglukoteikoplanin-benzilészter-hidroklorid 75%, víz és oldószerek 15%, nem azonosított szennyezések 10%. c) A teikoplanin, 80%-os vizes benzilalkohollal elkészített 2 mól sósavval, vákuumban, benzol és 37%-os sósav ismételt hozzáadása mellett végzett kezelésével 10 g lényegében tiszta teikoplanint 80 ml benzilalkoholban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 40 °C-on 20 ml 37%-os sósavat adunk. A keveréket kb. 60 percen át vákuumban tartjuk, kb. 2670 Pa-on, miközben a hőmérsékletet kb. 65 °C-on (fürdő-hőmérséklet) tartjuk, majd 50 ml benzolt adunk az elegyhez és azt vákuumban kb. 65 °C-on bepároljuk. 30 perc múlva 5 ml 37%-os sósav és 25 ml benzilalkohol elegyét adjuk a reakciókeverékhez, amelyet ezután ismét a „vákuum alatti” eljárásnak vetünk alá (kb. 20 Hgmm, kb. 65 °C, 30 perc). Ezután 50 ml benzolt adagolunk és az elegyet az előbbiek szerint bepároljuk. A továbbiakban felváltva adagolunk 5 ml 37%-os sósavból, 15 ml benzilalkoholból és 50 ml benzolból álló elegyeket és két hozzáadás között a „vákuum alatti” eljárást alkalmazzuk. Ezt a művelet-sort 30 percenként megismételjük, 8 órán át. Ezt követően 20 ml 37%-os sósavat és ÍOO ml benzolt adagolunk, miközben a vizet és a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a kapót tiszta oldatot szobahőmérsékleten 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
