201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201776 B

amin DMF-os oldatában oldunk, majd 30 percig keverjük 20 °C-on, betöményítjük és a visszamaradó anyagot szilikagélen diklór-metán/metanol/aceton eleggyel kromatografáljuk, amikoris N-[3S- amino-4S-(BOC-L-fenil-alanil-L-hisztidil)-aniino -6-metil-heptanoil-L-izoleucil]-(3R,4S)-sztatin-m etil-észtert nyerünk (”BOC-Phe-His-DAMH-Ue(3R,4S)-Sta-OMe”), op.: 140-142 °C.

2. példa

934 mg olajos N-(3S-benzil-amino-4S-(BOCPhe-His-NH)-6-metil-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta -OMe-t [előállítása: 4S-(BOC-he-His-NH)-6-metil-2-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe-t benzilaminnal reagáltatva 0 °C-on] 10 ml metanolban oldunk és 0,5 g szénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 1 bar nyomáson a tfe-felvétel megszűntéig hidrogénezzük, majd leszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyag BOCPhe-His-DAMH-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.. 140- 142 °C.

3. példa

1 g 3R-CBZ-amino-4S-[BOC-Phe-(imi-BOMHis)-Sta-Leu-amino]-5-fenil-pentánsav-metil-ész tért [”BOC-Phe-(imi-BOM-His)-Sta-Leu-(3RCBZ-DAPP)-OMe”; előállítása BOC-DAPPOMe-t benzil-oxi-karbonilkloriddal reagáltatva 3R-CBZ-amino-4S-BOC-amino-5-fenil-pentánsa v-metil-észtert nyerünk (”3R-CBZ-DAPP-OMe”), majd ezt BOC-Leu-OH-val reagáltatva 3R-CBZ- amino-4S-BOC-Leu-amino-5-fenil-pentánsav-me til-észterré alakítjuk és a BOC-csoportot HCl/dioxánnal hasítjuk és BOC-Phe-(imi-BOM-His)-Sta- OH/DCCI/HOBT-vel reagáltatjuk] 10 ml metanolban oldunk, 0,5 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátoron 20 °C-on 1 bar nyomás mellett 3 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük, betöményítjük. íly módon nyerjük a BOC-Phe-His- Sta-Leu-(3R,4S)-DAPP-OMe-t, op.: 203 °C.

A fentiekhez hasonlóan eljárva nyerjük a megfelelő CBZ-, ill. 3-(CBZ-amino)-imi-BOM-His-származékok hidrogenolízisével a következő vegyületeket:

3S-amino-4S-(BOC-Phe-His-Sta-Leu-NH)-5- fenil-pentánsav-metil-észter [”BOC-Phe-His-Sta- Leu-DAPP-OMe”; előállítása 3S-CBZ-amino-4SBOC-amino-5-fenil-pentánsav-metil-észterből, (op.: 159-160 °C)];

BOC-Phe-His-DAMH-Ile-Sta-NH2 [előállítása 3S-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsa v-metil-észterből (op.: 67-68 °C) és 3S-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavból (op.: 118-120 °C)];

3R-amino-4S-(BOC-Phe-His-NH)-terc-metilheptanoil-Ile-Sta-NH2 [előállítása 3R-CBZ-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsav-metil-észte rből (op.: 146-148 °C) és 3R-CBZ-amino-4S-BOC- amino-6-metil-heptánsavból];

BOC-Phe-His-DAMH-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.: 140-142 °C;

3S-amino-4S-BOC-Phe-His-amino-pentanoil-I le-Sta-OMe [előállítása 3S-CBZ-amino-4S-BOC- aminopentánsavból (op.: 140 °C) és 3S-CBZ-amino-4S-BOC-aminopentánsavból (olaj: Rf 0,18 szili-9

kagélen, diklór-metán/metanol 9:1)];

3R-amino-4S-BOC-Phe-His-amino-pentanoil- Ile-Sta-OMe [előállítása 3F-CBZ-amino-4S-BOC- aminopentánsavból (op.: 138-139 °C)];

BOC-Phe-His-DACP-Sta-OMe, op.: 116- 118 °C*

BOC-Phe-His-DACP-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe, op.: 134-135 °C,

BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMe, op.: 166- 167 °C;

BOC-Phe-His-Sta-Leu-DAMH-OMe, op.: 161-162°C;

BOC-Phe-His-AHCP-DAMH-OMe, op.: 120- 122 °C.

4. példa

A 3. példában leírtak szerint eljárva 4R-[BOCPhe-(imi-BOM-His)-Sta-Ile-amino]-5S-izobutil-p irrolidon [op.: 120-123 °C; előállítása: 3S-CBZ- amino-4R-BOC-amino-6-metil-pentánsav-metilészter-hidrokloridot 1 n nátrium-hidroxid jelenlétében ciklizálunk 20 °C-on, majd a kapott 4R-CBZ- amino-5S-izobutil-pirrolidont (op: 119 °C) hidrogenolízissel 4R-amino-5S-izobutil-pirrolidonná (olaj, Rf érték: 0,13 szilikagélen/diklór-metán/metanol 9:1) alakítjuk, majd BOC-Ile- OH/DCCI/HOBT-vel kondenzálva 4R-BOC-Ileamino-5S-izobutil-pirrolidonná alakítjuk, majd HCl/dioxánnal a BOC-csoportot hasítjuk és BOCPhe-(imi-BOM-His)-Sta-OH-val (op.: 156-158°C) kondenzáljuk] hidrolízisével nyerjük a 4R-(BOCPhe-His-Sta-Ile-amino)-5S-izobutil-pirrolidont, (op.: 105 °C, bomlik).

A fentiekhez hasonlóan eljárva a megfelelő (imi- BOM-His), ill. CBZ-származékok hidrogenolízisével állítottuk elő a következő vegyületeket:

4R-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-izobutil-pir rolidon, op.: 122-123 °C;

4S-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 195-196 °C;

4S-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 205-208 °C,

5. példa

841 mg 3-oxo-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-L-fenilalanil-L-hisztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izol eucin-amino)-6-metil-heptánsav-metil-észtert és 1,43 g Na2CC>3.10 H2Ü-t 5 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk, hozzáadunk 70 mg hidroxilamin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 14 órán át keverjük. A kiváló oximot szűrjük, szárítjuk, 10 ml metanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkel katalizátoron 20 6C-on 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután szűrjük, betöményítjük és szilikagélen elválasztva (diklór-metán/metanol/ecetsav/víz) 3S- amino-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-L-fenil-alanil-L-h isztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izoleucin-ami no)-6-metil-heptánsav-metil-észtert (”BOC-Phe- His-Sta-Ile-DAMH-OMe”), op.: 166-167 eC, és 3R-amino-epimert nyerünk.

6. példa

841 mg 3-oxo-4S-(3S-hidroxi-4S-BOC-Phe-His- NH-6-metil-heptanoil-Ile-amino)-6-metil-heptán sav-metil-észtert és 250 mg benzil-amint 10 ml eta-10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6