201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201776 B

nolban oldunk és 16 órán át 20 °C-on keverjük. A kapott Schiff-bázishoz 0,5 g 5%-os palládium-tatalmú szénhordozós katalizátort adunk és 8 órán át 1 bar nyomáson hidrogénezzük. Egyenértéksúlynyi Ü2 felvétele után a reakcióelegyet szűrjük, betöményítjük és a kapott diasztereomer-keveréket 5 ml 50%-os metanolban oldva 0,5 g szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében ismételten hidrogénezzük 16 órán át 20 °C-on 1 bar nyomáson. Szűrés, betöményítés és frakcionált átkristályosítás után nyerjük a BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMHOMe-t (op.: 166-167 °C) és a megfelelő 3R-aminoepimert.

Hasonlóképpen állítjuk elő a megfelelő 3-oxovegyületekből a következő vegyületeket, valamint a megfelelő 3R, 4S-epimereket:

BOC-Phe-His-Sta-Leu-DAMH-OMe, op.: 161-162 °C; valamint

BOC-Phe-His-Sta-Leu-(3R,4S)-DAPP-OMe, op.: 203 °C.

7. példa

1,92 g 4R-amino-5S-izobutil-pirrolidon-hidrokloridot 50 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 1,01 g N-metil-morfolint, majd 5,2 g BOC-Phe-Nle- Sta-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 50 ml diklór-metánban oldott 2,06 g DCCI-t és a kapott reakciókeveréket 4 °C-on 14 órán át keverjük. Ezután a kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, 1 n sósavval, majd 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Kromatográfiás tisztítás után (szilikagél, diklór-metán/metanol) 4R- (B OC-Phe-Nle-S ta-amino)-5S-izobutil-pirrolidont nyerünk, op.: 131 °C.

8. példa

1 g BOC-Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMet-t 20 ml 4 n dioxános sósavban oldunk, az oldatot 30 percig keverjük 20 °C-on, majd betöményítjük. A kapott anyag Phe-His-Sta-Ile-DAMH-OMe.

Hasonlóképpen eljárva a megfelelő N-BOC- származékok hasításával nyerjük a megfelelő peptid-észtereket.

9. példa

A 3. példában leírtak szerint eljárva a megfelelő CBZ-származékok, CBZ-imi-BOM-His-származékok vagy imi-BOM-His-származékok hidrogenolízisével állítottuk elő a következő vegyületeket:

BOC-Phe-Nle-DACP-Sta-OMe, op.: 86-88 °C;

BOC-Phe-His-DACH-Ue-(3R,44S)-DAMHOMe, op.: 117-122 °C;

4S-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-izobutil-pir

rolidon,

4S-(BOC-Phe-His-AHPP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,

4S-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 195-196 °C;

4S-(BOC-Phe-His-AHCH-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,

4S-(BOC-Phe-His-DAMH-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,

4S-(BOC-Phe-His-DAPP-amino)-5S-izobutilpirrolidon,

11

4S-(BOC-Phe-His-DACP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,

4S-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil-pirrolidon,

B O C-Phe- (imi-Me-His) -D ACP-Ile-(3R,4S)-S ta-OMe, op.: 157 °C (bomlik);

4R-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-benzil-pirr olidon), op.: 133-135 °C;

4R-(BOC-Phe-His-Sta-amino)-5S-izobutil-pir

rolidon),

4R-(BOC-Phe-His-AHPP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon),

4R-(BOC-Phe-His-AHCP-amino)-5S-izobutil -pirrolidon), op.: 145-148 °C;

4R-(BOC-Phe-His-AHCH-amino)-5S-izobutil-pirrolidon),

4R-(BOC-Phe-His-DAMH-amino)-5S-izobuti

1-pÍTToUdon),

4R-(BOC-Phe-His-DAPP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon),

4R-(BOC-Phe-His-DACP-amino)-5S-izobutil-pirrolidon),

4R-(BOC-Phe-His-DACH-amino)-5S-izobutil-pirrolidon),

4R-[(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-ami no]-5S-izobutil-pirrolidon, op.: 147-149 °C;

4S-[(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-amin

o]-5S-izobutil-pirrolidon,

4S-[(4-fenil-butiril)-His-AHCP-amino]-5S-izo butil-pirrolidon, op.: 223 (bomlik);

BOC-Phe-His-AHCP-Ile-(3R,4S)-DAMHOMe,op.: 185-187 °C;

4R-(BOC-Phe-His-AHCP-Ile-Amino)-5S-izo butil-pirrolidon, op.: 140-142 °C;

4S-[(4,4-difenil-butiril)-His-AHCP-amino]-5S: izobutil-pirrolidon, op.: 123-125 °C;

4S-[(3,3-difenil-propionil)-His-AHCP-amino] -5S-izobutil-pirrolidon, op.: 221-224 °C; 4S-(POA-His-AHCP-amino)-5S-izobutil-pirroli dón, op.: 110 °C (bomlik);

4S-(benzoil-His-AHCP-amino)-5S-izobutil-pi rrolidon, op.: 238 °C (bomlik);

BOC-Phe-His-AHCP-(3R,4S)-DAMH-OMe, op.: 127-129 °C;

BOC-Phe-His-AHCP-DAMH-OH, op.: 135 °C (bomlik);

4S-[2-(2-fenil-etil)-4-fenil-butiril-His-AHCP- amino]-5S-izobutil-pirrolidon, op.: 166-168 °C;

4S-[(2-benzil-3-fenil-propionil))-His-AHCP- amino]-5S-izobutil-pirrolidon, op.: 154-157 °C;

4R-[BOC-(N-Me-Phe)-His-AHCP-amino]-5S -izobutil-pirrolidon, op.: 210-215 °C;

4R-(BOC-Tic-His-AHPC-amino)-5S-izobutil -pirrolidon, op.: 165 °C;

(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-Ile-(3R,4 S)-DAMH-OMe, op.: 194 °C (bomlik);

(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-Ile-(3R,4 S)-DAMH-OH, formiát, op.: 207 °C (bomlik);

(2-benzil-4-fenil-butiril)-Ala-AHCP-Ile-(3R,4 S)-DAMH-OMe, op.: 195 6C (bomlik),;

(2-benzil-4-fenil-butiril)-His-AHCP-Sta-NH2, op.: 108-109 °C;

4R-(BOC-Phe-Orn-AHCP-amino)-5S-izobuti

1-pirrolidon,

4R-(BOC-Phe-Lys-AHCP-amino)-5S-izobutil

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7