201776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201776 B jelenlétében szobahőmérsékleten hasítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyület észterét (Y =-Ó-QH2t-A) a megfelelő savvá (Y=OH) szappanosítjuk el, például vizesdioxános nátronlúggal, szobahőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeket savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Erre a célra különösen a fiziológiásán elfogadható savakat alkalmazzuk. Ilyenek például a következők: szervetlen savak, például kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, így például sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsavak, így például ortofoszforsav, továbbá szulfaminsav vagy szerves savak, így például alifás, alicikükus, aralifás aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú savak, például karbon-, szulfon- vagy kénsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, mkotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, laurilkénsav. A fiziológiásán nem elfogadható savakkal, például pikrinsawal képzett sók, az (I) általános képletű vegyületek tisztítására és elválasztására alkalmazhatók. Az (I) általános képleteknek megfelelő savak bázissal fiziológiás fém- vagy ammóniumsókká alakíthatók. Előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, ammónium-, valamint a szubsztituált ammóniumsók, így például dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammónium-, monoetanol-, dietanolvagy trietanol-ammóniumsók, továbbá a ciklohexilammónium-, diciklohexil-ammónium- vagy dibenzil-etilén-diammóniumsók, valamint az N-metil-D- glutamin- vagy a bázisos aminosavakkal, így például argininnal vagy lizinnel képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagául is alkalmazhatjuk. E gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot, adott esetben más egyéb ismert hatóanyaggá! együtt, legalább egy hordozóanyaggal és kívánt esetben más egyéb segédanyaggal együtt elkeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az így nyert gyógyszerkészítményeket az állat és humángyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként olyan inert szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazunk, amelyek enterális (pl. rektális) vagy parenterális, valamint inhalációs adagolásra alkalmasak és a hatóanyaggal nem reagálnak, ilyenek például a következők: víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin, triacetát vagy más zsírsavgliceridek, zselatin, szójalecitin. Rektális adagolásra kúpokat, parenterálls adagolásra oldatokat, előnyösen vizes vagy olajos oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy impalátumokat alkalmazunk. Inhalálási készítmények a hatóanyagot valamely vivőanyagban, pl. fluor-klór-szénhidrogénekben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, előnyösen finoman eloszlatott formában és a készítmények még további fiziológiásán elfogadható ada7 lékot is tartalmazhatnak, pl. etanolt. Az inhalációs oldatok adagolását ismert készülékekkel végezzük. A találmány szerinti új hatóanyagokat liofilizált készítmények formájában is alkalmazhatjuk, amelyekből pl. injekciókat állíthatunk elő. A készítmények steril formában is előállíthatók és egyéb segédanyagokat, így például konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőanyagokat, valamint emulgeátorokat, izotóniás oldatok készítéséhez szükséges sókat, pufferanyagokat és színező- valamint aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagot vagy vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerinti hatóanyagokat vagy készítményeket ismert módon, az ismert peptidekhez hasonlóan, különösen az A-77028. számú európai bejelentésben leírtak szerint adagoljuk. A hatóanyag mennyisége 100 mg és 30 g, előnyösen 500 mg és 5 g dózisegységenként. A napi adag általában 2-600 mg testsúlykilogrammonként. A szükséges dózis azonban igen sok tényezőtől, így például a felhasznált vegyület hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, nemétől, a költségtől, az adagolás időintervallumától, valamint módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, a megbetegedés súlyosságától, valamint az alkalmazott terápiától függ. A parenterális adagolás az előnyös. A következő példákban a hőmérsékletértékeket mindig °C-ban adjuk meg és a szokásos feldolgozási mód a következőt jelenti: a reakciótermékhez kívánt esetben vizet adunk, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, szilikagélen kromatografálással tisztítjuk és/vagy átkristályosítjuk. 1. példa 1,2 g N-(3S-FMOC-amino-4S-BOC-L-fenil-alanil-L-hisztidil-amino-6-metil-heptanoil-L-izoleuc il)-sztatin-metil-észtert [”BOC-Phe-His-(3- FMOC)-DAMH-Ile-Sta-OMe”; előállítása: 3-oxo- 4S-BOC-amino-6-metil-heptánsav-metil-észtert ammónium-acetát (NaCNBH3)/metanol keverékkel 3S-amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavmetil-észterré alakítunk (op.: 88 °C, az3R-epimeré 97 °C), majd 3S-amino-4S-BOC-amino-6-metilheptánsawá szappanosítjuk (’’BOC-DAMH”, op.: 221-222 °C), majd FMOC-kloriddal 3S-FMOC- amino-4S-BOC-amino-6-metil-heptánsavat nyerünk (op.: 115-117 °C), ezt Ile-(3R,4S)-Sta- OMe/DCI/HOBT-vei 3S-FMOC-amino-4S-BOC- amino-6-metil-heptanoil-Ile-(3R,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, ezt 4 n HCl/dioxán eleggyel hidrolizáljuk 3S-FMOC-amino-4S-amino-6-metil-heptanoil-Ile -(3R,4S)-Sta-OMe-ré, ezt BOC-(imi-DNP)-His- OH/DCCI/HOBT-vel reagáltatva 3S-FMOC-amino-4S-BOC-(imi-DNP)-His-amino-6-metil-hepta noil-Ile-(3S,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, ezt 4 n HCl/dioxán elegyben hidrolizálva 3S-FMOC-amino-4S-(imi-DNP)-His-amino-6-metil-heptanoil-I le-(3R,4S)-Sta-Ome-ré alakítjuk, ezt BOC-Phe- OH/DCCI/HOBT-vel reagáltatva 3S-FMOC-amÍ- no-4S-BOC-Phe-(imi-DNP)-His-amino-6-metilheptanoil-Ile-(3S,4S)-Sta-OMe-re alakítjuk, majd 2 óra át 2-merkapto-etanollal 1:1 DMF/víz elegyben keverjük pH = 8-nál] 50 ml 10%-os dimetil-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
