201773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rebekkamicin-analógok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201773 B

9 10

IR-spektrum (KBr): 3328,2691,1376,1052,755 cm'1.

Tömegspektrum: m/e: 682 (M), 653,403,393.

4. példa

6-(3-Dietil-amino-propil)-rebekkamicin-hidro

klorid

A 3. példa szerinti terméket a 2. példában leírtakhoz hasonló módon etanolos sósav-oldattal kezelve 89%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 250 °C.

^-NMR-spektrum (DMSO-dó), delta: 10,70 (s, 1H), 9,81 (széles s, 1H), 9,26 (d, 1H, J=7,1Hz), 9,09 (d, 1H, J = 11,4Hz), 7,72 (d, 1H, J = 11,0Hz), 7,43 (t, 2H, J = 7,9Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,2Hz), 5,46 (széles s, 1H), 5,34 (széles s, 1H), 5,06 (szélkes s, 1H), 3,95 (széles s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,18 (t,6H,J = 7,2Hz).

IR-spektrum (KBr): 3343,1692,1452,1070,760 cm"1.

Gyorsatom-ütköztetése tömegspektrum: m/e: 683 (M+l), 507,406.

5. példa

13-(3-Dietil-amino-propil)-rebekkamicin

188 mg (0,33 mmól) rebekkamicin és 17 mg (0,73 mmól) nátrium-hidrid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadunk 25 ml dimetil-formamidot. Az elegyet néhány percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 54 mg (0,36 mmól) 3-dietilamino-propil-kloridot, majd a kapott oldatot 22 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciót 10%-os, vizes sósav-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, a kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattalmeglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telí- 10 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, eluensként metanol és aceton 10:90 arányú elegyét használjuk. íly módon 76 mg 15 (hozam: 34%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 203-204°C.

^-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 10,67 (s, 1H), 9,28 (d, 1H, J=8,1Hz), 9,10 (d, 1H, J = 8,1Hz), 7,73 (d, 1H, J = 10,9Hz), 7,71 (d, 1H, J = ll,6Hz), 20 7,45 (t, 2H, J = 8,1Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,0Hz, 5,43

(d, 1H, J = 5,8Hz), 5,32 (t, 1H, J = 5,2Hz), 5,03 (d, 1H, J = 5,5Hz), 3,96 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 3H), 3,91-3,53 (m, 5H), 2,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,13 (m 6H).

25 ^-NMR-spektrum (DMSO-dö), delta: 3343, 1696,1388,1085,760 cm'1.

Tömegspektrum: m/e: 683 (M +1), 654,506.

III. Táblázat

A rebekkamicin-analógok hatása a P-388 leukémiára

Vegyület

Dózis,

i.p.,

mg/kg/inj.

Átlagos túlélési idő, nap

Vizsgált/

kontroll

%

Átlagos

tömegváltozás,

g/nap

olivomicin

0,8

17,0

162-2,4

0,4

13,5

129-2,6

1. példa

100

13,0

124-2,0

szerinti

50

17,5

167-2,2

vegyület

25

14,0

133-0,5

mitomicin C

4,8

19,0

211-2,0

3,2

22,0

244-1,5

2. példa sze-8,0

12,0

133-0,4

rinti vegyület

6,0

12,5

139-0,0

4. példa sze-8,0

12,5

139-0,9

rinti vegyület

6,0

13,0

144

0,1

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (IV) általános képletű, ahol A6 és A13 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik -(CHaJnNR^2 általános képletű csoport, ahol 60

n 1,2,3.4 vagy 5, és

R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom,

R4 metilcsoport, vegyületek és ezek gyógyásza- 65

tilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

(i) egy (X) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — semleges oldószerben feloldva, semleges atmoszférában erős bázissal reagáltatunk,

(ii) az így előállított, a (X) általános képletű vegyületből leszármaztatható, a gyűrűrendszer 6-os helyzetében negatív töltést viselő anion, a rebekkamicinből leszármaztatható, a gyűrűrendszer 13-as helyzetében negatív töltést viselő anion, vagy pedig

6