201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A benziloxi- vagy (piridil-metoxi)-vegyületté való utólagos átalakítást az úgynevezett Mitsunobureakcióval, előnyösen azodikarbonsav-dimetil-észter vagy -dietil-észter jelenlétében és valamilyen inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy acetonitrilben, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületek ezt követően savaddíciós sóikká, különösen a farmakológiái alkalmazásra megfelelő, szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatók át. Ilyen célra savakként például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav jön számításba. A kiindulási anyagokként felhasznált vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, vagy pedig a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatók. így például a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő alkoholokból, például tionil-kloriddal, mezil-kloriddal, foszfor-tribromiddal vagy szén-tetrabromid/trifenil-foszfin reagenssel végzett reakcióval állítjuk elő. A megfelelő alkoholok viszont a megfelelő aldehidekből vagy a megfelelő karbonsav-észterekből redukcióval állíthatók elő. Az Ri-CH = CH-CH2OH általános képletű allilalkohol-származékokat előállíthatunk a megfelelő aldehidekből a (2-hidroxi-etilidén)-trifenil-foszforán megfelelő olyan származékaival végzett Wittig-olefinezéssel, amelyekben a hidroxilcsoport például ketálozással védve van, majd az alkalmazott védőcsoport ezt követő eltávolításával. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő alkoholokból például mangán-dioxiddal végzett oxidációval, a megfelelő savkloridokból például organo-ón-hidridekkel vagy amino-organo-szilícium-hidridekkel végzett redukcióval állítjuk elő, vagy ha A jelentése viniléncsoport, akkor (formil-metilén)-trifenil-foszforánnal végzett Wittig-olefinezéssel az Ri-CH = 0 általános képletű megfelelő aldehidekből. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket például hexahidro-4H-4-azepinon-hidrokIoridból állítjuk elő (III) általános képletű vegyületekkel, előnyösen dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, kálium-karbonát jelenlétében végzett reakcióval, vagy hexahidro-4H-4-azepinon etilénketáljának megfelelő reagáltatásával, majd ezt követő dekatelizálással. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületekből állítjuk elő ecetsavban hidrogén-bromid jelenlétében brómmal végzett reakcióval. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket részben leírják az 1.321.509. számú nagy-britanniai közzétételi iratban. A (XI)-(XV), (XVII), (XIX) és (XX) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből állítjuk elő a megfelelő vegyületekkel alkilezés, illetve reduktív aminálás vagy acilezés 11 közben végzett reakcióval. A (XVI) általános képletű kiindulási vegyületeket a (XV) általános képletű vegyületek, például nátrium-bór-hidriddel végzett redukciójával állítjuk elő. Amint már az előbbiekben említettük, az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat, nevezetesen a dopaminerg rendszerre gyakorolt szelektív hatásokat mutatnak, amelyeket az (elsődlegesen D2) dopamin-receptorok stimulálásával közvetítenek. A találmány szerinti vegyületek különösen a központi idegrendszer betegségeinek, például parkinsonizmusnak, hiperprolaktinémiának és skizofréniának a kezelésére, továbbá szív-érrendszeri betegségeknek, helyi vérkeringési zavaroknak (ischaemiáknak) és kardiogén sokknak a kezelésére megfelelők. Emellett fájdalomcsillapító és gyulladáspsökkentő hatásokat, valamint szterotonin-2-antagonista hatásokat és granulocita-függő folyamatokra, például az oxigéngyök-képződésre gyakorolt gátló hatásokat is észlelünk. A találmány szerinti olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése az előbbiekben megadott valamilyen acilcsoport, valószínűleg prodrogjai a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom. A következőkben felsorolt jelen találmány szerinti vegyületek biológiai tulajdonságait a következő módszerek segítségével vizsgáltuk meg: 1. A dopamin-D2-receptorokhoz való affinitás meghatározása [3H]-spiperonnal végzett elnyomási kísérletekkel. [W. Billard és társai, Life Sei. 35. 1885 (1984), valamint D. J. de Vries és P.M. Beart, Eur. J. Pharmacol. 109.417 (1985) módosított módszerei]. Membránpreparálás: Hím patkányokat (Chbb: Thom törzs, kb. 200 g) tarkóütéssel leölünk. Az agyat kivesszük, és jégen felboncoljuk. A csíkolt testeket (corpus striatum) kipreparáljuk, lemérjük és 25 térfogat trisz-pufferben (50 mmól trisz-HCl, 1 mmól EDTA, 5 mmól magnézium-klorid és 1 mmól aszkorbinsav) Ultra- Turraxon maximális sebességnél 30 másodpercig, majd ezt követően egy Potter-Elvehjem homogenizátorban 1400 ford./perc-nél 10 menetben homogenizáljuk. Az 50.000 g-vel 4 °C-on 15 percig végzett centrifugálás után kapott üledéket újból felvesszük 25 ml trisz-pufferban, és a fenti körülmények között centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, és a kapott üledéket 25 ml trisz-pufferben 37 °C-on 30 percig inkubáljuk, és utána újból 50.000 g-vel 4 °C-on 15 percig centrifugáljuk. Utána a kapott üledéket trisz-pufferral (a csíkolt testek súlyára vonatkoztatva) 1:500 arányban homogenizátummá hígítjuk. Kötődésvizsgálat: A membránpreparátum 1 ml-es aliquotjait 1 ml 0,25 mmól [3H]-spiperont (0,75 GBq/mmól, DuPont NEN cég) és a vizsgálati anyag növekvő koncentrációit (10" -tői 10 "mólig) tartalmazó oldattal szobahőfokon egy órát inkubáljuk. Az inkubálást 5 ml jéghideg trisz-puffer hozzáadásával és Whatman GF/B szűrőn át való szűréssel befejezzük. A szűrőt kétszer mossuk 5-5 ml jéghideg pufferral. A szűrő radioaktivitását Instagel^-ben 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
