201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B xi-benziloxi-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, ciano-, karbamoil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil- vagy piridil-metoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, dimetoxi-fenil-, 4-hidroxi-3,5-diklór-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dibróm-fenil-, 4-amino-3,5-diklör-fenil-, 4-amino-3,5-dibr6m-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-, naftil-, 6-klór-2-piridil-, tienil-, furil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, indolil- vagy 2-oxo-4-indolinil-csoport vagy adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport; vagy A jelentése szén-szén kötés, és Rl jelentése lH-indén-2-il-, l,2-dihidro-3-naftil- vagy 2H-l-benzopirán-3-il-csoport; különösen azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl és A jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R.2 jelentése hidrogénatom, és ezen vegyületek savaddíciós sói, főként szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói. Különösen előnyös (II) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében A jelentése vinilén-, etinilén-, ciklopropilénvagy etiléncsoport, Rl jelentése adott esetben egy klóratommal, egy hidroxi-, metoxi-, benziloxi-, izobutoxi-, fenil-, nitro-, amino-, ciano- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben egy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, dimetoxi-fenil-, naftil-, izokinolil-, 2-metil-tiazolÚ-, furil- vagy tienilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, és ezek savaddíciós sói, főként szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik. A jelen találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárások szerint állítjuk elő: a) Egy (III) általános képletű vegyületnek — amely képletben A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos; X jelentése valamilyen nukleofil kilépő csoport, például klór- vagy brómatom, metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfoniloxi- vagy toziloxi-csoport— egy (IV) általános képletű vegyületel — amely képletben R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával. A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben, például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, célszerűen valamilyen savmegkötőszer, például kálium-karbonát, trietil-amin, piridin jelenlétében vagy akár reakcióba vitt (IV) általános képletű vegyületet egy-három ekvivalensnyi feleslegének jelenlétében -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös lehet továbbá, ha a reakciót valamilyen védőgáz alatt, például nitrogéngáz alatt végezzük. b) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében Rl jelentése az adott esetben egy klóratommal 5 vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoport, 2-kinolil-, 1-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoport kivételével az Rí csoport jelentésére a bevezetőben megadottakkal azonos, egy (V) általános képletű aldehidnek — amely képletben A jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos; R’l jelentése az adott esetben egy klóratommal vagy egy metilcsoporttal szubsztituált 2-piridilcsoport, 2-kinolil-, 1-izokinolil-, 3-izokinolil- vagy 2-tiazolilcsoport kivételével az Rí csoport jelentésére a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (IV) általános képletű vegyülettel — amely képletben R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reduktív aminálásával. A reduktív aminálást, ami a megfelelő átmenetileg képződő immóniumvegyületen át megy, valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamilyen sav, előnyösen egy ekvivalensnyi sav, például ecetsav és valamilyen alkalmas redukálószer, például valamilyen komplex fémhidrid, mégpedig előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, - 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. c) Egy (VI) általános képletű 5-halogén-azepin-4-onnak — amely képletben A és Rt jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos; és Y jelentése bróm- vagy klóratom — egy (VII) általános képletű tiokarbamid-származékkal — amely képletben R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával. A reakciót olvadékban vagy valamilyen oldószerben, például etanolban, kloroformban, dioxánban, piridinben, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, adott esetben valamilyen savmegkötőszer, például nátrium-acetát, kálium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében 0 °C és 150 °C, előnyösen azonban 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. d) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű azepin-4-on-származéknak — amely képletben A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (IX) általános képletű formamidindiszulfidsóval — amely képletben Z jelentése valamilyen szervetlen vagy szerves sav savmaradéka — végzett reakciójával. A reakciót olvadékban vagy valamilyen oldószerben, például etilénglikolban, dimetil-formamidban, ecetsavban, propionsavban vagy ecetsav/etilénglikol elegyben hajtjuk végre 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. e) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására esetén, amelyek képletében Rl jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport, és A jelentése etinilcsoport, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
