201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B egy (X) általános képletű vegyületnek — amely képletben R”l jelentése fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, izokinolil-, furil-, tienil-, benzofuril-, benzotienil- vagy 2-oxo-indolinil-csoport; és Hal jelentése brómatom vagy jódatom — egy (XI) általános képletű propargil-vegyülettel — amely képletben R.2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — végzett reakciójával. A reakciót előnyösen valamilyen bázikus oldószerben, például dietil-aminban, trietil-aminban, trietil-amin/acetonitril elegyben vagy trietilamin/N,N-dimetil-acetamid elegyben katalitikus mennyiségű réz(I)-jodid és valamilyen nikkel- vagy palládium-(trifenil-foszfin)-komplex, előnyösen bisz(trifenil-foszfin)-paUádium-klorid jelenlétében, 0 °C és 120 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése viniléncsoport, egy fenti módon kapott (XII) általános képletű vegyületet—amely képletben Rí és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálhatunk. A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dioxánban végezzük, valamilyen megfelelő redukálószerrel, így nascens hidrogénnel, például ecetsavban cink jelenlétében, sósavban ón jelenlétében vagy sósavban ón(II)-kloriddal vagy előnyösen hidrogéngázzal, például 1- 5 bar hidrogén-gáznyomásnál valamilyen alkalmas katalizátor, például bárium-szulfátra lecsapott palládium jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A katalitikus hidrogénezés esetén előnyösen szobahőmérsékleten. A katalitikus hidrogénezés esetében előnyösen a megfelelő Z-izomereket kapjuk. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése etiléncsoport, egy kapott (XIII) általános képletű vegyületet— amely képletben Rl és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és A’ jelentése vinilén- vagy etiniléncsoport — redukálhatunk. A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például etanolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dioxánban végezzük valamilyen megfelelő redukálószerrel, így nascens hidrogénnel, például cink jelenlétében ecetsavban, ón jelenlétében sósavban vagy ón(II)-kloriddal sósavban, vagy hidrogéngázzal, például 1-5 bar hidrogén-gáznyomásnál valamilyen alkalmas katalizátor, például palládiumosszén jelenlétében 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. f) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése ciklopropUén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, 7 egy (XIV) általános képletű amid — amely képletben Rl jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos és A” jelentése ciklopropilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó n-alkiléncsoport — redukciójával. A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ecetsavban, trifluor-ecetsavban, metanolban vagy etanolban hajtjuk végre valamilyen megfelelő redukálószer, így valamilyen komplex fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bórhidrid/bór-trifluorid, nátrium-bórhidrid/alumíniumklorid, diborán vagy borán/dimetil-szulfid komplex jelenlétében, előnyösen azonban lítium-alumfnium-hidriddel tetrahidrofuránban, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. g) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése -CH(ORs)-CH2- általános képletű csoport, egy (XV) általános képletű keton — amely képletben Rí és R2 jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — redukciójával. A redukciót valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol/víz elegyben, etanolban, etanol/víz elegyben, tetrahidrofurán/víz elegyben vagy dioxán/vfz elegyben végezzük valamilyen alkalmas komplex fémhidrid, például nátrium-bórhidrid jelenlétében, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. g) Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetében, amelyek képletében A jelentése viniléncsoport, egy kapott (XVI) általános képletű alkoholt — amely képletben Rí és R2 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — dehidratálhatunk. A dehidratálást adott esetben valamilyen oldószerben, például etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, toluolban vagy piridinben végezzük valamilyen vízelvonószer, például foszfor-pentoxid, kénsav, p-toluol-szulfonsav, tozil-klorid vagy valamilyen savas ioncserélő jelenlétében, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Olyan (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R2 jelentése adott esetben ómega-helyzetben 4- metoxi-fenilcsoporttal szubsztituált acetil- vagy propionilcsoport, egy kapott (XVII) általános képletű amint — amely képletben A és Rí jelentése a bevezetőben megadottakkal azonos — egy (XVIII) általános képletű karbonsavval — amely képletben m jelentése 1 vagy 2, és Rő jelentése hidrogénatom, vagy 4-metoxi-fenilcsoport — vagy annak adott esetben a reakcióelegyben előállított valamilyen reakcióképes származékával acilezünk. Egy (XVIII) általános képletű vegyület reakcióképes származékaiként például ennek észterei, így a metil-, etil- vagy benzil-észter, tioészterei, így a metiltio- vagy etiltio-észter, halogenidjei, így a savklorid anhidridjei vagy imidazolidjai jönnek számí8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
