201770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201770 B A jelen találmány tárgya eljárás (II) általános képletű új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-származékok és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1.321.509. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közlik többek között az (I) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R’ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenesláncú vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, allil-, cikloalkil-, hexahidro-benzil-, fenil-, feniletil- vagy benzilcsoport, ahol a benzilcsoport az aromás magban egy vagy két halogénatommal, 1-3 metoxicsoporttal, egy trifluor-metil-csoporttal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; és R” jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomot tartalmazó egyenesláncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, allil-, cikloalkil-, fenil-, benzil- vagy fenil-etilcsoport. Ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, főként vérnyomáscsökkentő, nyugtató, köhögéscsillapító és/vagy gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az 1.321.509. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt vegyületek közül a 6-allil-2-amino- 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint (”A”vegyület) és a 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepint (”B”-vegyület) időközben közelebbről megvizsgálták. így az „A”-vegyületről ( = B-HT 920) közölték a2-adrenoreceptorokhoz való affinitását [R. Hammer, W. Kobinger és L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 62, 277 (1980)], angina pectoris leküzdésére való alkalmazását [2.820.808. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat; L. Benedikter és társai], dopamin-autoreceptorokra való antagonista hatását [N.E. Andén és társai, Naunyn-Schmiedebert’s Arch. Pharmacol. 321. 100 (1982), valamint J. Neural-Transmission 52, 129 (1983)], az agyban az endogén dopamin-szintézist in vivo gátló hatását [N.E. Andén és társai Acta pharmacol. et toxicol. SZ, 51 (1983)], a vérben a prolaktin-szintet csökkentő hatását [V. Brantl és társai, 0,195.888. számú európai közzétételi irat], posztszinaptikus dopamin-agonistaként való hatását denervált dopamin-receptorra a corpus striatumban és a parkinsonizmus kezelésére szolgáló szerekként való alkalmazását [O. Hornykiewicz, 3.503.963. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, valamint D. Hinzen, O. Hornykiewicz és társai, Europ. J. Pharmacol. 131. 75 (1986)] és dopamin- D2-receptorokhoz való affinitásukat [G. Griss, R. Hurnaus és társai; EFMC-IXth International Symposium on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18,1986,64. sz. rövid közlemény, 114. kivonatoldal], valamint a „B” vegyületre (= B-HT 958) magas pre-(posztszinaptikus aktivitás-arányú a2-agonista aktivitását [L. Pichler, H. Hörtnagl és W. Kobinger, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 220,110 (1982)], angina pectoris leküzdésére való alkalmazását [2.820.808. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat, L. Benedikter és társai], kardiovasz-1 kuláris hatását [W. Kobinger és L. Pichler, Europ. J. Pharmacol. 22,67 (1984)] központi a2-antagonista hatását és agyban lévő dopamin-autoreceptorokra való agonista hatását [H. Hörtnagl, L. Pichler, U. Holzer-Petsche, O. Hornykiewicz és W. Kobinger, Europ. J. Pharmacol, 106. 335 (1985)], a (valószínűleg központi idegrendszerben lokalizált) dopamin-receptorok stimulálásával kifejtett vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkentő hatását [M. J. Brown és D. Harland, Brit. J. Pharmacol. 22, 361 (1986)] és a2-receptorokhoz való affinitását [G. Griss, R. Hurnaus és társai, EFMC-IXth Intern. Symp. on Medicinal Chemistry, Berlin (West), September 14-18,1986,64. számú rövid közlemény, 114. kivonat oldal]. A jelen találmány azt tűzte ki feladatául, hogy olyan kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező új dopaminerg hatású vegyületeket találjon, amelyek az (I) általános képletű már ismert vegyületektől eltérően alfa2-adrenoreceptorokhoz lényegesen kisebb affinitással rendelkeznek, hogy így az alfa2- közvetített mellékhatások (nyugtatás, ataxia, hypotónia) veszélyét csökkentsük. A jelen találmány tehát a (II) általános képletű új 4,5,7,8-tetrahidro-6H-tiazolo[5,4-d]azepin-származékok, savaddíciós sóik, főleg szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető addíciós sóik előállítására és gyógyszerek készítésére való felhasználására vonatkozik. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat muatnak, nevezetesen a dopaminerg rendszerre gyakorolt szelektív hatásokat, amelyeket (elsődlegesen D2) dopamin-receptorok stimulációja közvetít. Emellett fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásokat, valamint szerotonin-2-antagonista hatásokat is észlelünk. A jelen találmáyn szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján különösen a központi idegrendszer betegségeinek, így a parkinsonizmusnak, hiperprolaktinémiának és skizofréniának a kezelésére, továbbá szív-érrendszeri betegségek kezelésére használhatók. A (II) általános képletben A jelentése ciklopropiléncsoport, és-C(R3) = CH-, *-CH = C(R4) = CH* általános képletű csoport, etiléncsoport,-CH = CH-CH2-, *-CH(OR5)-CH2- vagy *-(CH2)n- általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 2,3 vagy 4; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és R5 hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és a *-gal jelzett szénatom az Rí csoporthoz kapcsolódik; és Rl jelentése adott esetben egy halogénatommal, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, egy metil-, trifluor-metil-, fenil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, piperidino-, metiltio-, metilszulfinil-, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
