201769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [2,1-b] benzotiazolok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201769 B vagy benzil-oxi-csoport. Különösen jelentősek gyógyászati szempontból az alábbi, a találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddídós sóik: (7-izopropoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-metanon; (7-metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-dklopropil-metanon; (7-benziloxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-metanon; (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciIdopropil-metanon. Ezek a gyógyászati készítmények alkalmazhatók például memóriazavarok esetén, különösen a geriátriában, és időskori agyi rendellenességek kezelésére. Egyes találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók továbbá az obezitás kezelésére és minor trankvillánsként bizonyos izgalmi vagy ingerelt állapotokban. Az alkalmazott dózis a konkrét esetben felhasznált vegyülettől, a kezelt személytől és körülményektől függően változó, általában 0,1 mg és 200 mg/nap közötti orális adagolás esetén. A találmány szerint előállított vegyületekből gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas savaddídós sóját tartalmazzák. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Ezek a készítmények orális vagy parenterális adagolással adhatók be. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásos formákra formálhatók, például előállíthatók sima vagy bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, köztük zselatin kapszulák, granulátumok, kúpok, oldatok, például injekciós oldatok, ezen készítmények előállítása ismert módon történik. A hatóanyag(ok)at a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal elegyítjük, alkalmazhatunk például talkumot, gumiarábikumot, laktózt keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, növényi vagy állati eredetű zsiradékokat, paraffin származékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket vagy tartósítószereket. az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott (IV) általános képletű köztitermékek maguk is újak, a képletben R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott. A következőben a találmányt példákban mutatjuk be közelebbről. I. Referencia példa 7-Metoxi-imidazo[2,l-bJbenzotiazoI-2-karboxaldehid előállítása a) 7-Metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-metanol előállítása II, 6 g (0,069 mól) 2-amino-5-metoxi-benzotiazol és 11,6 g (0,076 mól) 3-bróm-l-hidroxi-propán- 2-on 120 ml száraz tetrahidrofuránban készült ol3 datát nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet ezután jégbe hűtjük, és a felülúszó folyadékot dekantáljuk. A visszamaradó anyagot 60 ml etanolban 1 órán át melegítjük, lehűtjük, majd szűrjük. így 7-metoxiimidazo[2,l-b]benzotiazol-2-metanol-hidrogénbromidot nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában. Ezt a terméket vízben oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és 5x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot dietil-éterrel meghígítjuk. így 42%-os hozammal 6,30 g 7-metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-metanolt nyerünk színtelen kristályok formájában. Op.: 202-205 °C (etanolból). Elemzési eredmények a C11H10N2O2S képlet alapján: számított: C: 56,40, H: 4,30, N: 11,96, S: 13,68%, talált: C: 56,32, H: 4,36, N: 11,93, S: 13,69% b) 7-Metoxi-imidazo[2,1-b]benzotiazol-2-karboxaldehid előállítása 5,0 g (0,0225 mól) 7-metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-metanol és 10 g (0,115 mól) mangán-dioxid elegyét 500 ml kloroformban visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az elegyet ezután melegen celiten átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 79%-os hozammal 3,92 g 7-metoxiimidazo[2,l-b]benzotiazol-2-karboxaldehidet nyerünk színtelen kristályok formájában. Op.: 214-215 °C (etanolból) Elemzési eredmények a C11H8O2N2S képlet alapján: számított: C: 56,89, H: 3,47, N: 12,06, S: 13,80%, talált: C: 56,79, H: 3,56, N: 12,08, S: 13,75%. 1. Példa (7-Metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-cikl opropil-metanol előállítása 3,6 g (0,03 mól) ciklopropil-bromidból és 0,8 g (0,033 mól) magnéziumból készült ciklopropilmagnézium-bromid 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát hozzácsepegtetjük 3,9 g (0,0177 mól) 7-metoxi-imidazo[2, l-b]benzotiazol-2-karboxaldehid 80 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluensként 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 69%-os hozammal 2,75 g (7-metoxiimidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-meta nőit nyerünk színtelen szilárd anyag formájában. Op.: 151-153 °C (etanolból). Elemzési eredmények a C14H14N2O2S képlet alapján: számított: C: 61,30, H: 5,14, N: 10,21, S: 11,69%, talált: C: 61,17, H: 5,23, N: 10,24, S: 11,48%. B lépés (7-Metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-cik-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
