201769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [2,1-b] benzotiazolok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201769 B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletfl imidazo[2,l-b]-benzotiazolok és savaddíciós sóik, valamint ezek hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Az (I) általános képletben R.2 és R3 együtt (c) képletű vagy (b) képletű csoportot alkot, amelyben Yi és X2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport vagy Xi és X2 együttesen metilén-dioxi-csoportot alkot. A savaddíciós sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, propionsawal, benzoesawal, hangyasavval, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsawal, glioxilsawal vagy aszparaginsawal vagy alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsawal vagy ar ilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal alkotott sók. Előnyösek azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R2 és R3 együtt (c) vagy (b) képletű csoportot alkotnak, ahol Xi és X2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, izopropoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R2 és R3 együtt (c) vagy (b) képletű csoportot alkotnak, ahol Xi jelentése hidrogénatom és X2 jelentése metoxicsoport vagy izopropoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport. Különösen előnyösek az alábbi, az (I) általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sói: (7-izopropoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-metanon; (7-metoxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-metanon; (7-benziloxi-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2-il)-ciklopropil-metanon; (5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[2,l-b]benzotiazol-2- il)-ciklopropil-metanon. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIÚ) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott — 3- bróm-l-hidroxi-propán-2-onnal reagáltatva (VII) általános képletű vegyületté—ahol R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott — alakítunk, vagy egy (IX) álalános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott és R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — redukálunk és így egy (VII) általános képletű vegyületet nyerünk, amely az előzőekben említett (VII) általános képletű vegyülettel azonos, majd a kapott (VU) általános képletű vegyületet oxidálva egy (V) általános képletű vegyületet állítunk elő—a képletben R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott —, majd a kapott vegyületet egy (VI) általános képletű 1 vegyülettel reagáltatjuk, ahol M jelentése alkálifématom, például lítiumatom vagy -Mg-Hal csoport, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet —amelybenR2 és R3 jelentése az előzőekben megadott — oxidáljuk. A (TV) általános képletű vegyületek oxidálását előnyösen mangán-dioxiddal, salétromsavval, vas(HI)-kloriddal vagy króm-oxiddal piridin jelenlétében végezzük, vagy Oppenauer-oxidálást vagy rézkatalizátor jelenlétében végzett dehidrogénezést folytatunk le. Az (V) általános képletű vegyületnek az (VI) általános képletű vegyülettel való reagáltatását előnyösen vízmentes körülmények mellett, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. A (VII) általános képletű vegyületek oxidálását előnyösen mangán-dioxiddal végezzük. A (IX) általános képletű vegyületek redukálását célszerűen h'tium-bór-hidriddel hajtjuk végre. A (VIII) általános képletű 2-amino-benzotiazolokat előállíthatjuk a J. Hét. Chem. (1980), 12,1325 szakirodalmi helyen leírt módon, és a (VIII) általános képletű 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolokat a J. Gen. Chem. USSR 16, 1701-5 (1946) szakirodalmi helyen leírt módon állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületek előállítására a Farmaco ed. Sei. 32, 735 (1977) szakirodalmi helyen leírt eljárást alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ezért kívánt esetben utólagos átalakítási lépésként savaddíciós sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen közelítőleg sztöchiometrikus mennyiségű szerves vagy szervetlen sav, és az (I) általános képletű vegyület reagáltatásával végezzük. A sót előállíthatjuk anélkül is, hogy a megfelelő bázisköztiterméket elkülönítenénk. A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiái sajátságai igen érdekesek, különös jelentőségű, hogy az enyhétől az erősig terjedő benzodiazepin-inverz agonista tulajdonsággá! bírnak, amely hatás erőssége a helyettesítők elhelyezkedésétől és minőségétől függ. Ezen túlmenően a találmány szerint előállított vegyületek trankvilláns hatással is bírnak. Ezeket a hatásokat a későbbiekben, a kísérleti részben közelebbről is bemutatjuk. A találmány szerint előállított vegyületek a fentieknek megfelelően gyógyászati készítményekként alkalmazhatók. Gyógyászati célra előnyösen alkalmazhatók azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 együtt (c) vagy (b) képletű csoportot alkot, amely utóbbiban Xd és X2 azonos vagy különböző, s jelentésük hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport, izopropoxiesoport vagy benzil-oxi-csoport, továbbá előnyösek ezen vegyületek savaddíciós sói. Különösen előnyösek gyógyászati szempontból azok a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése (c) vagy (b) képletű csoport, amely utóbbiban Xi jelentése hidrogénatom, és X2 jelentése metoxicsoport, izopropoxiesoport 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
