201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására
HU 201768 B re. A (II) általános képletű oxi-imino-ecetsav-származékok reakcióképes származékaira példaképpen megemlíthetjük a megfelelő savhalogenideket (például savkloridokat vagy savbromidokat), anhidrideket, vegyes anhidrideket /például valamely (II) általános képletű oxi-imino-ecetsavnak egy alkil-karbonáttal képzett vegyes anhidridjét/, reakcióképes észtereket (például 4-nitro-fenil-észtert, 2,4-dinitro-fenil-észtert, szukcinimid-észtert, ftálimid-észtert, benzotriazol-észtert vagy 2-pirrolidon-l-il-észtert), savazidokat és savamidokat (például imidazol-amidot, 4-szubsztituált-imidazolamidot vagy triazol-amidot). Oldószerként e célra dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, kloroformot, metilén-kloridot, dimetil- formamidot, N,N- dimetil-acetamidot, etil-acetátot, piridint, acetont, etanolt, izopropanolt vagy vizet használhatunk. A célszerűen hasznosítható savmegkötő anyagokra megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot, vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot), trialkil-aminokat (például trimetíl-amint vagy trietil-amint), N,N- dialkil-anilineket (például N,N-dimetil-anilint vagy N,N-dietil-aniIint), piridint és N-alkil-morfolinokat (például N-metil-morfolint). Előnyös a reagál tat ást -50 °C és + 50 °C, különösen -30 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten végrehajtani. Valamely (IV) általános képletű cef-3-em-4- karbonsav-származék vagy sója és valamely (V) általános képletű piridin-származék vagy sója közötti kondenzációs reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre. A (IV) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékokra példaképpen megemlíthetünk olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyeknél az X1 rakcióképes maradék például acil-oxi-csoportot, így például karbamoil-oxi-csoportot; rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportot, így például acetil-oxi- vagy propionil-oxi-csoportot; vagy halogénatomot, így például bróm-, klór- vagy jódatomot jelent. Az e célra használható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet, nehézvizet vagy vízzel elegyedő szerves oldószereket, amelyek a kiindulási anyagokkal szemben közömbösek. Az ilyen szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dioxánt, acetont, etanolt, propánok, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot vagy tetrahidrofuránt. Előnyös a reagáltatást 0 ®C és 100 °C közötti hőmérsékleteken végrehajtani. Előnyös továbbá a reagáltatást 2 és 8, különösen előnyösen 5 és 8 közötti pH-értéken végrehajtani. Kívánt esetben a reagáltatást a reakcióelegyhez valamely alkálifém-halogenidet, így például nátrium-jodidot vagy káliumjodidot; kálium-tiocianátot; nátrium-hidrogén-karbonátot, felületaktív kvaterner ammóniumsót, így például trimetil-benzil-ammónium-bromidot, trietil-benzil-ammónium-bromidot vagy trietil-benzilammónium-hidroxidot vagy egy foszfátpuffer-oldatot használva célszerű végrehajtani. Ha egy így kapott termékben R11 jelentése védett aminocsoport és/vagy R4 jelentése védett karboxil-csoport, akkor ezeket a védőcsoportokat ha5 gyományos módon, például hidrolízis, szolvolízis, savas kezelés vagy redukálás útján távolíthatjuk el. így például ha az amino-védőcsoport formil-, acetil, terv-butoxi-karbonil-, tritil- vagy benzhidril-csoport és/vagy a karboxi-védőcsoport terc-butil- vagy benzhidril-csoport, akkor ezeket a csoportokat úgy távolíthatjuk el, hogy az adott terméket egy savval, például trifluor-ecetsawal, benzol-szulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal, hangyasavval, sósavval, vagy hidrogén-bromiddal kezeljük. Ha az amino-védőcsoport benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxikarbonil-, benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 3,4-dimetoxi-benzil-csoport és/vagy a karboxi-védőcsoport benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport, akkor ezeknek a védőcsoportoknak az eltávolítását katalitikus redukálással, katalizátor, így például bárium-karbonátra felvitt palládium, szénhordozós palládium vagy palládiumkorom jelenlétében hidrogéngázzal végezhetjük. Ha az amino-védőcsoport trifluor-acetil-, pivaloil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport és/vagy a karboxilvédőcsoport metil- vagy etil-csoport, akkor ezeket a csoportokat hidrolízis útján, hidrolizáló szerként egy bázist (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) vagy egy savat (például hidrogénkloridot vagy hidrogén-bromidot) használva hajthatjuk végre. Ha az amino-védőcsoport klór-acetilcsoport, akkor ezt a csoportot tiokarbamiddal végzett kezelés útján távolíthatjuk el. Ha egy így kapott (I) általános képletű termékben R2 és/vagy R3 acü-amino-csoport, akkor az ilyen acil-csoportot kívánt esetben utólag eltávolíthatjuk, R2 és/vagy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (i) általános képletű terméket kapva. így például ha az acil-csoport formil-csoport, akkor ezt az eltávolítást egy savval (például sósavval, hangyasavval, hidrogén-bromiddal vagy trifluor-ecetsawal) végzett kezelés útján hajthatjuk végre. Előnyös a reagáltatást szobahőmérséklet és 80 °C, különösen előnyösen 30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végrehajtani. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek igen hatásos antimikrobiális ágensek, amelyek hatékonyak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, beleértve mikroorganizmusok olyan széles körét, amelyekhez például a staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter és Serratia nemzetiségek is tartoznak. A (I) általános képletű vegyületek továbbá hatásos antimikrobiális ágensek a Pseudomonas, Shigella és Enterococcus nemzetségekhez tartozó baktériumokkal szemben is. így például ha egy adott kísérleti vegyület minimális gátlási koncentrációját (MIC-értékét) a Japan Society of Chemotherapy által kidolgozott, úgynevezett standard agarlemezhígításos módszerrel vizsgáljuk, a vizsgálathoz táptalajként úgynevezett MuUer-Hinton-agar-agart (a továbbiakban az MHA rövidítés alatt említjük; a Nissui cég által szállított termék) használva, akkor a találmány szerinti eljárással előállított 7ß-[(Z)-2- (2-amino-tiazol-4-il)-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-i l)-koxi-imino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-metoxil-piridino)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát legalább négyszer hatásosabb a 101265. számú európai köz-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
