201768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előllítására
HU 201768 B rebocsátási iratban ismertetett 7ß-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[2-(3S)-2-oxo-pirroüdin-3-il)-oxi -imino]-acetamido]-3-[(l-piridmo)-metil]-cef-3- em-4-karboxilátnál a Staphylococcus aureus 252 R, Proteus morganii 6501, Proteus rettgeri 6259 és Enterobacter cloacae TU-680 mikroorganizmusokkal szemben. Az említett találmány szerinti vegyület antimikrobiális hatása a Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris HD-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freundii TL-12 és Serratia marcescens 7006 mikroorganizmusokkal szemben mintegy kétszer erősebb, mint az említett ismert vegyületé. Ha ugyanakkor a fentiekben ismertetett módon klinikailag izolált törzsekkel szemben az 50%-os minimális gátlási koncentrációt megvizsgáljuk, akkor az említett találmány szerinti vegyidet antimikrobiális aktivitása a Staphylococcus aureus (meticillin-rezisztens baktériumok, 19 törzs) Citrobacter freundii (20 törzs), Enterobacter sp. (20 törzs), Serratia marcescens (20 törzs) mikroorganizmusokkal szemben mintegy 2-4-szer erősebb, mint az említett ismert vegyideté. Az (I) általános képletű vegyületekre jellemző továbbá, hogy igen hatékony védőhatást fejtenek ki kidönböző baktériumok, beleértve a Staphylococcus aureus és Pseudomonas aeruginosa baktériumokat is, okozta fertőzéses megbetegedések esetén. Az (I) általános képletű vegyületekre jellemző továbbá, hogy hatásos antimikrobiális ágensek in vivo körülmények között is, minthogy élő szövetekben igen jól abszorbeálódnak vagy hosszan tartó terápiás hatást fejtenek ki. így például a következő kísérlet bizonyítja az említetteket. A kísérleti vegyületeket intramuszkulárisan adtuk be olyan egereknek, amelyeket intraperitoneális úton elegendő mennyiségű baktériummal kezeltünk ahhoz, hogy a hatóanyagot nem kapott egerek 24 órán belül elpusztuljanak. Az 50%-os hatásos dózist (ED50) a fertőzés után 7 nappal határozzuk meg az úgynevezett probit-módszerrel a túlélt egerek arányát megádapítva. Ezekben a kísérletekben a fentiekben említett találmány szerinti vegyület védőhatása a Staphylococcus aureus Smith (diffúz típus), Staphylococcus aureus 712 és Pseudomonas aeruginosa TU-408 mikroorganizmusokkal szemben mintegy 6-szor, kétszer, ületve 3,5-ször jobb, mint a korábban említett ismert vegyületé. Megállapítható továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek igen nagy a stabilitása különböző, ß-laktamäzt termelő mikroorganizmusokkal, így például a Escherichia coli ML-1410 RGN-823 vagy Proteus vulgaris GN76/C-1 baktériumok által termelt ß-laktamäzokkal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen alacsony toxicitásúak. Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan (így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután). Az (I) általános képletű vegyület napi dózisa számos tényezőtől függően, például a kezelt egyed korától, súlyától vagy állapotától vagy pedig a kezelendő betegség súlyosságától függően változhat. Általában azonban előnyösnek tartjuk, ha valamely (I) általános képletű vegyület napi dózisa 0,002-0,2 g, 7 különösen 0,01-0,04 g testsúlykilogrammonként. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célokra olyan gyógyászati készítmények formájában hasznosíthatjuk, amelyek orális vagy parenterális beadást lehetővé tevő hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Az e célra alkalmas hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a zselatint, laktózt, glükózt, nátrium-kloridot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot vagy a növényi olajokat. A gyógyászati készítmények szilárd formában, például tabletta, granula vagy kapszula formájában, vagy pedig folyékony formában, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában lehetnek. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy további adalékanyagokat, például stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló hatású anyagokat adhatunk hozzájuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a 147181. számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (m) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy 7-amino-3-acetoximetil-cef-3- em-4-karbonsavat vagy valamelyik sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk ugyanúgy, miként a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertettük, ugyanakkor a (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékkal — a képletben X1 és R4 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk a 101265. számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, továbbá a (II) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek az (a) képletű molekularészben meglévő aszimmetrikus szénatomra tekintettel (az említett képletben a * az aszimmetrikus szénatomot jelenti), a találmány magában foglalja mind az ilyen optikai izomereket, mind ezek racém elegyek. A leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú alkil”, „rövidszénláncú alkoxi”, rövidszénláncú alkanoil” és rövidszénláncú alkilén” kifejezések alatt azt értjük, hogy az alkil-csoport 1-4 szénatomot, az alkoxi-csoport 1-4 szénatomot, az alkanoil-csoport 2-5 szénatomot és az alkilén-csoport 3- 5 szénatomot tartalmaz. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa (1) 9,5 ml dimetil-acetamid és 14,5 ml metilénklorid elegyében feloldunk 2,2 g (Z)-2-[2-(tritilamino)-tiazol-4-il]-2-[((3S)-2-oxo-pirrolidin-3-il) -on-imino]-ecetsav-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C-ra lehűtjük, ezután ehhez a reakcióelegyhez keverés közben -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,45 g foszfor-oxi-kloridot. Az így kapott elegyet -5 ®C-on 10 percen át keverjük, majd -35 °C-ra lehűtjük. (Az így kapott oldatot a továbbiakban „A” 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
