201765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidjai 23-oxo- és 23-iminoszármazékai és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
4 A vegyületcsoport egyes tagjainak helyette- O sítői az alábbiak: 11 vagy =NNHCH képletű csoport; és a C( 14,15)— Komponens Ri R2 -helyzetben jelolt pontozott háromszög az 3 HU 201765 B------------------------------------------------------------------------- 5 LL-F28249cí -CH(CH3)2 -CH3 LL-F28249/3 -CHs -CH3 LL-F28249t, -CHÍCHsb -CHzCH3 10 A C(26,27)-epoxi- és C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249oC, (s és 7, vegyületek a (111) általános képlettel jellemezhetők, A képletben- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport; 15- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és a C(14,15)-helyzetben a pontozott háromszög jelölés az oxigénatommal kettóskötést vagy epoxicsopor- 20 tot jelöl. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropil- 25 csoport;- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;- X jelentése oxigénatom, =NOR3 vagy =N-NHR4; 30- R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,- R4 jelentése 35 0 0 II II-C-NHz, -C-OH, formil- vagy 2-5 szénatoraos alkanoilcsöpört vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 40 és a C(14,15)-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskötést vagy epoxidcsoportot jelöl. Előnyösen Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, X jelentése oxigén- 45 atom, =NORs vagy =NNHR4; és R4 jelentése az előzőekben megadott. Ugyancsak előnyös az a vegyület, amelyben Rí jelentése izopropilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; X jelentése oxigén- 50 atom, =NORs vagy =NNHR< általános képletű csoport, ahol R4 jelentése O II-CNH2 vagy formilcsoport vagy 2-5 szénato- 55 mos alkanoilcsoport és a C(14,15)-helyzetben lévő pontozott háromszög az oxigénatommal kettóskötést jelöl. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben g0 Rí jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, 0 II X jelentése oxigénatom, =N0CH3, =NNHCNH2 65 oxigénatommal kettőskötést jelöl. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeként szolgáló monoepoxi- és diepoxi-vegyuletek a megfelelően védett LL-F28249 jelölésű vegyüleLekből enyhe oxidálószerrel -15 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidélószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés, valamint a C(14,15)-helyzetű kettóskötés szelektív oxidálására képesek, de a molekulában lévő többi kettóskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozósa mellett való elvégzésével is elérhetjük. A monoepoxi- és diepoxi-származékok találmány szerinti előállítása során előnyös oxidélószerek a peroxidok, például a m-klór-peroxi-benzoesav. Ha a 0(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5 - 20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a C( 14,15)-helyzetű kettóskötést is epoxidálni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól felesleg közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. Az epoxidálást általában -20 és -78 °C közöttinél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A monoépoxidnak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográfiós vagy preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással könynyen megold ható. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LL-F28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekból először az 5- és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilil-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy etilén-dikloridban imidazol és/vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50 - 80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le. Az epoxidálást követően a szililszármazékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsav-monohidrátot vagy ecetsavat tartalmazó metanolban keverés mellett távolitjuk el. A reakció 0 - 25 °C, előnyösen 0 - - 10 °C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCb-t alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során az epoxidálást követően az 5-helyzetű csoportot védőcsoporttal látjuk el. A 4
