201765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidjai 23-oxo- és 23-iminoszármazékai és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201765 B 6 23-helyzetű hidroxilcsoport 23-oxocsoporttá való oxidálása előtt az 5-hidroxil-csoportot védjük. Megfelelő védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoportok, például a terc-butil-dimetil-6zililcsoport és a trimetilszililcsoport vagy a triszubsztituált szilil-oxi-acetilcsoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetilcsoport. A védócsoportok azonban nem korlátozódnak az említett csoportokra, mivel más védőcsoportok is jól alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban, ilyen egyéb védőcsoportok például az acil- és helyettesített acilcsoport, például az acetil—, trifluor-acetil-, klór-acetil, triklór-acetil— vagy fenoxi-acetilcsoport. Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szililcsoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxilcsoporthoz, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-C(26,27)-epoxi- vagy -C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin- vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reakcióelegyet 0 - 30 °C hőmérsékleten keverjük, a reakció néhány óra alatt lezajlik, a reakcióidő a hőmérséklettől függ. A reakció lejátszódását általában fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Whatman Partisii CCS/Cs gyorsanalízis oszlopon követjük nyomon. Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetilcsoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxilcsoporthoz, hogy tercier amint például piridint vagy trietil-amint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban lévő védőcsoport nélküli C(26,27)-epoxi vagy (C14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet a védöcsoport sav-halogenid formájával reagáltatjuk. A reagáltatást 0 - 30 °C hőmérsékleten végezzük, és a reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon. Ezután a védett C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyület 23- -hidroxilcsoportját 23-oxocsoporttá oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-dikromátot, piridinium-klór-kromátot, krómsav-diraetil-pirazolt, ecetsavanhidrid/dimetil-szulfoxidot, trifluor-ecetsav/dimetil-szulfoxidot, N-klór-szukcinimid/dimetil-szulfoxidot vagy oxalil-klorid/dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. A reagáltatást szárazjég fürdő hőmérséklete (-78 °C) és szobahőmérséklet (25 °C) közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció 1-24 óra alatt zajlik le az oxidáció sebességétől függően. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon. A dimetil-szulfoxidos oxidálási eljárást trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például metilén-kloridot, etilén-dikloridot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk. Ha oxalil-kloridot és dimetil-szulfoxidot alkalmazunk trietil-amin jelenlétében, a hozam növelése szempontjából előnyös, ha a reakcióelegybe molekulaszitát adunk. Az oxidálást elvégezhetjük talaj-mikroorganizmusok segítségével is, ilyenkor 10 g/liter 23-hidroxi-vegyülethez 100 mg sterilizálatlan talajt adunk 20-30 °C hőmérsékleten. A oxidált 23-oxo-szérmazékot a talajból oldószerrel, például acetonnal, metanollal vagy etanollal extraháljuk. A szilil védőcsoportokat úgy távolíthatjuk el, hogy a védett 23-oxo-(026,27 )-epoxi- vagy 0(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyületeket rövidszénláncú alkanolban, például metanolban 0 °C és szobahőmérséklet között 0,5 - 1 órán át sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében keverjük. Ha a védőcsoport szilil-oxi-acetilcsoport, a szililcsoportot az előzőekben leirt módon savval távolítjuk el, majd a hidroxi-acetilcsoportot ekvivalens mennyiségű bázissal, például nátrium-metoxiddal metanolban 0 °C és szobahőmérséklet között 0,5 óra és néhány óra közötti idő alatt hasítjuk le. A szililoxi-acetilcsoportot egy lépésben eltávolíthatjuk nátrium-metoxiddal szobahőmérsékleten való reagáltatásával, amely reagáltatást a reakció lezajlásáig végzünk. Hasonlóképpen más acil védöcsoport is eltávolítható bázissal való kezeléssel. A 23-oxo-szérmazékokból az iminoszármazékok könnyen előállíthatok ismert eljárásokkal, például S. M. McElvain által a The Characterization of Organic Compounds, MacMillan Company kiadó, New York, 1953, 204- -205. oldal szakirodalmi helyen leírt eljárással, amelyeket leírásunkba referenciaként építünk be. A 23-oxo-származékot általában alkoholban, például metanolban, etanolban vagy dioxánban, ecetsav jelenlétében és az amino-származékot képező szer, például hidroxil-amin-hidrogén-klorid, O-metil-hidroxil-amin-hidrogén-klorid vagy szemikarbazid-hidrogén-klorid feleslegével és ekvivalens menynyiségű nátrium-acetáttal keverjük szobahőmérséklet és 50 °C között. A reakció általában néhány óra és néhány nap közötti időtartamon belül játszódik le szobahőmérsékleten, de a reakcióelegy melegítésével gyorsítható. Az O-acil-oximokat vagy karbamoilezett oximokat az (1) általános képletű oximoknak savanhidridekkel vagy izocianátokkal való reagáltatásával állítjuk elő. A reagáltatást közömbös oldószerekben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban vagy dioxánban végezzük tercier-amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A reagáltatást általában 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük, de ha a reakció lassú, hőt is alkalmazhatunk. Az 5-hidroxilcsoporton bekövetkező reakció elkerülésére a savanhidri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
