201764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
D HU 201764 B 6 1,47 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 126-128 °C (etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléterből átkristályositva). NMR-spektrum (CDCb) é ppm: 8.05 (d.d), 7,86 (s), 7,61 (d.t), 7,49 (d.t), 7,40 (d.d), 4,30-4,68 (széles, 2H), 4,19 (d.d), 3,24 (S, MeN), 1,39 (m), 0,68 és 0,50 (2 x ra, 2 x 2H). IR-spektrum (KBr) cm'1: 3360 (széles), 1640, 1630, 1495, 1395, 1225, 1033, 942, 760. B. lépés: (5,6-Dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( 1,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-3- -il)-ciklopropil- metánon 1,87 g (6,61 mmól) oC-(5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-ciklopropil-metanol 120 ml metilén-kloriddal készült oldatát 5,75 g mangán(IV)-oxiddal keverjük. 1 óra múlva újabb 5,75 g mangán(IV)-oxidot adunk az elegyhez, és további két óra múlva az oldatot Celite-n átszűrjük, és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal mossuk. A nyersterméket vákuumban koncentráljuk, és szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A terméket forró etil-acetátból kristályosítjuk. 1,27 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk, fényes, fehér lemezes kristályok formájában, olvadáspontja 191-193 °C. NMR-spektrum (CDCb) & ppm: 8.05 (d.d), 7,88 (s), 7,63 (d.t), 7,53 (d.t), 7,41 (d.d), 5,28 és 4,33 (2 x széles, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (m), 1,25 (széles, 2H), 1,08 (széles, 2H). IR-spektrum (KBr) cm'1: 3100, 1735, 1565, 1495, 1390, 1250, 1230, 755. Elemanalizis eredmények a C16H15N3O2 összegképlet alapján: számított: C = 68,31%, H = 5,37%, N = 14,94%; talált: C = 68,38%, H = 5,43%, N = 14,94%. 2. példa (8-Klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il)-ciklopropil-metanon előállítása A. lépés: Metil-(8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-3-il)-N-metil-karbohidroxamát. (A, kísérleti példa) 4,26 g (1,46 mmól) 8-klór-5,6-dihidro-5- -metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazin-3-karbonsav 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 7,12 g (3 ekvivalens) 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük. A fehér, szilárd anyagot leszűrve 3,79 g (76%) imidazolidot kapunk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. 3,79 g (11,1 mmól) fentiek szerint előállított imidazolidot 75 ml dimetil-formamidban keverés közben 60 °C-ra melegítünk 3,25 g (33,3 mmól) N,0-dimetil-hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 300 ml vízbe öntjük, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. 2,89 g kristályos, cim szerinti vegyületet kapunk. További koncentrálással második hozadékként 255 mg cim szerinti vegyületet kapunk, a hozam 85%. B. lépés: (8-Klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( l,5-aj[ 1,4 Jbertzodiazepin-3-il)-ciklopropil-metanon 14,1 mmól ciklopropil-magnézium-bromid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához metil-(8-klór-5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- TÍl)-N-metil~karbohidroxamát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, vízfürdőn való hűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 percen keresztül keverjük, majd a reakciót ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk, és kloroformmal extraháljuk az elegyet. Az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást metilénklorid és etil-acetát elegyével végezzük. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk. 704 mg (48%) cim szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 230-232 °C. Az A. lépésben leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő N-metil-karbohidroxamát-származékokat is. B. kísérleti példa: Metil-(5,6-dihidro-5--metil-6-oxo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-il)-N-metil-karbohidroxamát C. kísérleti példa: Metil-(5,6-dihidro-8--fluor-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( 1,5-a]l l,4]benzodiazepin-3- -il)-N-metil-karbohidroxamát D. kísérleti példa: Metil-(8-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a}[l,4]benzodiazepin-3- -il)-N-metil-karbohidroxamát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
