201764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-benzodiazepin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201764 B 4 zelitóleg sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatjuk egy szerves vagy szervetlen savval. A sókat a megfelelő bázis közbenső izolálása nélkül is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, ezek közül különösen említésreméltó a vegyületek egy részének gyenge inverz agonista tulajdonsága, és az összes vegyület hosszabban tartó hatása, a hasonló szerkezetű, ismert imidazo-benzodiazepinekhez képest. Ezenkívül a vegyületek némelyike trankvilláns hatással is rendelkezik. A fenti tulajdonságokat részletesebben a kisérleti részben ismertetjük. Farmakológiai tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. Gyógyászati célra előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése ciklopropilcsöpört, és R3 és X jelentése a fent megadott. Különösen előnyösek gyógyászati szempontból azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése ciklopropilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, és X jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy brómatom. Gyógyászati szempontból különösen jelentős az (5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-il )-ciklopropil-metanon, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói. A hatóanyagként találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket memóriazavarok kezelésére, valamint aggkori agyi rendellenességek kezelésére használhatjuk. Bizonyos vegyületeket elhízás ellen, és minor trankvillánsként bizonyos zavart vagy izgalmi állapotok kezelésére, valamint az epilepszia bizonyos formáinak kezelésére használhatunk. A szokásos dózis a használt hatóanyagtól, a kezelt alanytól és a kezelendő betegségtől függően változhat, általában 0,1 mg és 200 mg között lehet naponta, orális alkalmazási mód esetén. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat orálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyászati készítményekké formálhatjuk. A fenti gyógyászati készítmények például szilárd vagy folyékony készítmények lehetnek, a humán gyógyászat területén szokásos formában, például sima vagy bevonatos tabletta, kapszula, többek között zselatinkapszula, granula, kúp, oldat, így injekciós oldat formájában, amelyeket a szokásos módon állíthatunk elő. A hatóanyagot a gyógyszerkészítés területén szokásosan használt segédanyagokkal - például talkummal, gumiarébikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes vivóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és konzerválószerekkel - keverhetjük össze, és alakíthatjuk gyógyászati készítménnyé. A következő köztitermékek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására használunk, maguk is új vegyületek: a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ri, R3 és X jelentése a fent megadott; és a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3, R* és X jelentése a fent megadott. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. I. példa (5,6-Dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5- -a ][ 1,4 ]-benzodiazepin-3-il)-ciklopropil-metanon előállítása A. lépés: oi-(5,6-Dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4 ]-benzodiazepin-3-ilj-ciklopropil-metanol 1,82 g (7,55 mmól) 5,6-dihidro-5-metil-6- -oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3- -karbaldehid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 22,7 ml, 0,5 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános ciklopropil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül forraljuk, majd újabb II, 4 ml ciklopropil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót 100 ml jeges vízbe öntjük, Celite-n átszűrjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet háromszor 70 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott 2,5 g sárga olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
