201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
33 HU 201762 B 34 -etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoótot állítunk elő. IR-spektrum (neat): 3450-3200, 2150, 1760, 1720, 1650 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,87 (9H, s). 1. példa A reakciót a C-reakcióvézlat szemlélteti. 0,72 g 4-nitro-benzil-(4R)-2-diazo-4- —{(2R,3S)—3—[ (lR)-l-hidroxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoat 15 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 2 mg ródium(II)-acetátot adunk visszafolyatás közben végzett forralás közben. Az elegyet ezután nitrogénatmoszférában 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, és csökkentett nyomáson bepárolva 4-nitro-benzil-(4R,5R,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karboxilátot kapunk. Az igy kapott vegyületet 15 ml acetonitrilben és 0,39 ml N,N-diizopropil-N-etil-aminban oldjuk. Az elegyhez 0,40 ml difenil-foszforo-kloridátot adunk -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ehhez az oldathoz 0,39 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint, majd 0,73 g (2S,4S)-4-merkapto-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metilj-pirrolidin 3 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk -20 °C hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a keverést további 3 órán át 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet 150 ml etil-acetát és 100 ml viz elegyébe öntjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán 1:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,75 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3- -{(2S,4S)-{l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2- -[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il-tio}-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- -karboxilátot kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1780-1760, 1710--1650 cm*1. 2. példa A reakciót a D-reakcióvázlat szemlélteti. 0,5 g allil-(4R )-2-diazo-4-{(2R,3S )-3--[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3- -oxo-pentanoát 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 13,2 mg ródiumdll-oktanoátot adunk visszafolyatás közben történő forralás mellett. Az elegyet 20 percen át visszafolyatés közben forraljuk, majd az oldathoz további 13,2 mg ródium(II)-oktanoátot adunk. Az elegyet ezután 40 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 10 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk és bepároljuk. Ezt az eljárást még egyszer megismételjük, majd a kapott maradékot vákuumban szárítva allil-(4R,5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-4-metil-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2,0]heptón-2-karboxilátot kapunk. A fenti vegyületet tartalmazó maradékot 10 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, és nitrogénatmoszférában 0-2 °C hőmérsékletre hütjük. Ehhez az oldathoz 0,53 ml difenil-foszforo-dikloridétot, majd 0,47 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint adunk, és az oldatot 0-2 °C hőmérsékleten 40 percen ót keverjük. A kapott oldathoz 0,62 g (2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-4-merkapto-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil)-pirrolidin 10 ml acetonitrillel készített oldatát, majd 0,38 ml N,N-diizopropiít adunk, és 2-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést további 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyhez 30 ml etil-acetátot és 10 ml vizet adunk keverés közben, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml telített, vizes nátriura-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepérolva 160 mg allil-(4R,5S,6S)-3-{(2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[ (lR)-l-hidroxi-etil]-4- - me til-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 ]hept-2-én-2- -karboxilátot kapunk. IR-spektrum (neat): 1775-1760, 1690--1660 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,26 (3H, d, J = = 7 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7 Hz), 1,70-2,15 (2H, m), 2,30-2,80 (2H, m), 4,50-4,83 (4H, m), 5,10-5,80 (4H, m), 5,70-6,20 (2H, m). 3. példa A reakciót az E-reakcióvázlat szemlélteti. 0,94 g allil-(4R,5S,6S )-3-{(2S,4S )-l-allil--oxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il-tio}-6-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátot állítunk elő oly módon, hogy 1,05 g allil-(4R)-2-diazo-4- -{(2R,3S )-3-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoótot 20 mg ródium(II)-oktanoáttal, majd 0,58 ml difenil-foszforo-kloridáttal és 1,0 g (2S,4S)-l-allil-oxi-karbonil-4-merkapto-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidinnel reagóltatunk, az 1. példában leírtakhoz hasonló módon. 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
