201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
35 HU 201762 11 36 IR-spektrum (CHCb): 1770, 1710-1050 cni’1. NMR-spektrum (CDChl, delta: 0,07 (OH, s), 0,87 (9H, s). ■I. példa A reakciót az F-reakció vázlat szemlélteti. 0,50 g 4-mtro-benzil-(2k,5R,GS)-6-[(lR)-1-liidroxi-et.il 1-3,7-dioxo-1-azabicikloi 3.2.0)lieptán-2-karboxilát 10 ml aeetonitrillel készített oldatáboz 0,32 ml difenil-foszforo-kloridátot és 0,28 ml N,N-diizo-propil-N-etil-amint adunk -5 és 0 °C közöt.Li Hőmérsékleten, majd az oldatoL ugyanezen a Hőmérsékleten 30 percen át nitrogénalmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,28 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint és 0,50 g (2S,4S)-4-merkapto-l- (4-nitro- benziloxi-kar borul)-2—1 (2-ureido-etil)-oxi-metil)-pirrolidin 1 ml aeetonitrillel készített oldatát adjuk -5 és 0 °C közötti Hőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a Hőmérsékleten 30 percen át, majd szobaliőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezután 150 ml etil-acetátba ónLjük. A szerves fázist Háromszor 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot etil-acetáLból átkristályositva 0,51 g 4-nitrobenzil-(5R,6S)-6-l (lR)-l-hidroxi-etil]-3- ~{(2S,4S )-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-2-[ (2- -ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il-tio}-7- -oxo-l-azabiciklo| 3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátot kapunk. Op.: 135 °C (bomlás közben). IR-spektrum (nujol): 1770, 1610-1585 cm"1. NMR-spektrum (CDCb-DMSO-de), delta: 1,27 (311, d, J = 7,5 Hz). 5. példa A reakciót a G-reakcióvázlat szemlélteti. 0,58 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,- 4S)-2-(l,l-dimetil-2-ureido-etil)-oxi-metil-l-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin-4-il-} -tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilátot állítunk elő 0,95 g 4-nitro-benzil-(4R)-2-diazo-4-{(2R,3S)-3-( (lR)-l-hidroxi-etil]-4-oxo-azetidin-2-il}-3-oxo-pentanoát és 0,93 g (2S,4S)-2- (1, l-dimetil-2-ureido-etil )-oxi- metil-4-merkapto-1- (4- nitro- benziloxi-kar bonil)- pirrolidin reakciójával, melyet lényegében az 1. példában leírtak szerint eljárva végzünk. IR-spektrum (neat): 1760, 1710-1650 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,1-1,4 (12H, m). 6. példa A reakciói a II-reakcióvázlat szemlélteti. 0,46 g allil-(4R,5S,6S)-3-{{(2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-2-l(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio)-6-[(lR)-l-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,5 ml ecetsavat és 3,2 ml 1,1 mólos, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 26 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetátot és 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázis pH-értékét telített, vizes nát.rium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk, majd a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 10 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és diklór-metán 2:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,17 g allil-(4R,5S,6S)-3-[{(2S,4S)-l-allil-oxi~karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin-4-il)-tio]-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-4-metil-7-oxo-l-azabiciklo[3.2,0]hept-2- -én-2-karboxilátot kapunk. IR-spektrum (neat): 1775-1760, 1690--1660 cm*1. ". példa A reakciót a J-reakcióvázlat szemlélteti. 0,75 g 4-nitro-benzil-(4R,5S,6S)-6-[ (1R)-l-hidroxi-etil]-4-metil-3-[{(2S,4S )-l-(4-nitro- benziloxi-kar bonil)-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metil)-pirrolidin-4-il-tio]-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát, 40 ml tetrahidrofurón, 20 ml 0,1 mólos foszfát-puffer (pH = = 6,5) és 0,20 g 20%-os szénre felvitt palládium-hidroxid katalizátor elegyét szobahőmérsékleten atmoszferikus hidrogénnyomáson 5 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepáx'olva eltávolítjuk a tetrahidrofuránt. A visszamaradt oldatot kétszer 40 ml etil-acetáttal mossuk, és a szerves fázist le pároljuk. A visszamaradt oldatot 40 ml .Diaion HP-20" nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként aceton és viz 5:95 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Liofilizálás után 0,20 g (4R,5S,6S)-6- -[(lR)-l-hidroxi-etil |-4-metil-7-oxo-3-[{(2S,- 4S)—2—[ (2-ureido-etil )-oxi-metil]-pirrolídin-4- -il}-tio)-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- karbonsavat kapunk. Op.: 150 “C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 1750, 1660-1550 cm*1. NMR-spektrum (DzO), delta: 1,18 (3H, d, J = 7 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7 Hz). Sí tömegspektrum: 429 (M* + 1), 369. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
