201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
25 HU 201762 B 26 -pirrolidin 19 ml benzollal készített oldatához 0,90 ml tionil-kloridot adunk szobahőmérsékleten történő keverés közben, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 őrén ét keverjük. Ezután 1,80 g karbamidot és ezt követően 0,05 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml jég-viz elegybe öntjük, és 100 ml eti 1-acetattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatograf áljuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon I, 85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[(ureido-karbonil-metil)-oxi-metilj-pirrolidint kapunk. Op.: 120-122 °C. IR-spektrum (KBr): 3500-3100, 1725--1685 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,00 (3H, s), 4,04 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,95 (1H, széles s), 7,38 (5H, s), 8,03 (1H, széles s), 8,85 (1H, széles s). El mólsúly:429 (M*), 298, 254, 26. kiindulási példa 0,1 g nátrium-bór-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0- -10 °C hőmérsékleten, keverés közben 0,3 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. 30 perc elteltével 0,63 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4- -metán-szulfoniloxi-2-[ (ureido-karbonil-metil)-oxi-metil]-pirrolidin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, 0- -10 °C hőmérsékleten. Ezután ugyanilyen körülmények között 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 15 órán ét keverjük, és 0-10 °C hőmérsékleten 5 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,24 g (2S,4R)-1- -benziloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2- -[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1710-1655 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,03 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,37 (5H, s). 27. kiindulási példa 20,0 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin és-18,44 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 60 ml dimetil-formamiddal készített elegyéhez II, 1 g imidazolt adunk jéggel történő hűtés közben, és az elegyet 0-10 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán ót keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extrahéljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel, majd 150 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magné'-'ura-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva 27,95 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1750, 1705 cm-1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,06 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s). 28. kiindulási példa 1,2 g litium-aluminium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 15,0 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin 30 ml tetrahidrofurénos oldatát csepegtetjük 0-5 °C hőmérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán ót keverjük. Az elegyhez 0-5 °C hőmérsékleten 2 ml viz 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol é6 diklór-metón 1:99 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 12,01 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3400, 1700-1670 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,51 (9H, s). 29. kiindulási példa 10,0 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2- hidroxi-metil-1- (4- nitro-benziloxi-karbonil)-pirrolidin. 100 ml metanol és 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor elegyét nitrogénáramban szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2- -hidroxi-metil-pirrolidint kapunk. A fenti vegyületet 100 ml telrahidrofurónban oldjuk, majd 5,60 g di-Lerc-butil-dikarbonótot adunk hozzá, és az elegyet 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 160 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformos elúció után 7,97 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metü-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3400, 1700-1670 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,07 (6H, s), 0,88 (911, s), 1,51 (911, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
