201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
27 HU 201762 B 28 30. kiindulási példa 135,07 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidint állítunk elő 89,70 g (2S,4R)-1- -benziloxi-karbonil-4-hidroxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidin, 72,60 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 43,73 g imidazol reakciójával, melyet lényegében az 1. kiindulási példában leírtak szerint végzünk. IR-spektrum (neat): 1750, 1710 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,06 és 0,08 (6H, s), 0,87 és 0,91 (911, s), 3,55 és 3,77 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,35 (5H, s). 31. kiindulási példa 107,83 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirx-olidint állítunk elő 135,07 g (2S,4R)—1- -benziloxi-karbonil-4-terc-butil-dímetil-szililoxi-2-metoxi-karbonil-pirrolidinból és 24,30 g nátrium-bór-hidridböl, lényegében a 2. kiindulási példában leírtak szerint eljárva. IR-spektrum (neat): 3400, 1705-1680 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,13 (6H, s), 0,95 (9H, s), 5,25 (2H, s), 7,45 (5H, s). 32-1. kiindulási példa 6,30 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szililoxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 5,4 ml metil-bróm-acetát és 1,46 g nótrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) tetrahidrofuránnal készített elegyéhez, 45-50 °C hőmérsékleten, 2,5 órán át nitrogénóramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 15 g szilikagélt adunk, és a tetrahidrof uránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és diklór-metán 1:1 tf/tf arányú elegyét alkalmazva, majd az eluenst diklór-metánra cserélve. Ily módon a kívánt terméket nyers szirupként (2,09 g) kapjuk. A szirup oldatához 0,6 ml 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten 0,2 ml jégecetet adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etil— -acetátban oldjuk, 20 ml vízzel, majd 20 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 0,75 g (2S,- 4R)-4-terc-buti]-dimetil-szilil-oxi-l-terc-butoxi-karbonil-2-(metoxi-karbonil-metil-oxi-meti])-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1760-1700 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,06 (6H, m), 0,88 (91!, ni), 1,45 (9H, m), 3,73 (3H, s), 4,10 (2H, s). El molekulasúly: 402, 358. 32-2. kiindulási példa 1,00 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-hidroxi-metil-pirrolidiri 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 ml 1,6 mólos, hexános bixtil—lítium—oldatot csepegtetünk -40 és -30 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez -40 és -30 °C közötti hőmérsékleten 0,40 ml etil-bróm-acetátot adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen ét, majd szobahőmérsékleten 3 órán ét keverjük. Ezután az elegyet 50 ml viz és 50 ml etil-acetét elegyébe öntjük, a szerves fázist 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepéroljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal végzett elúció után 0,88 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-2-(etoxi-karbonil-metil-oxi-metil)-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 1755, 1695 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,03 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42 (9H, s), 4,01 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz). 32-3. kiindulási példa 0,62 g (2S,4R)-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-1-tere-butoxi-kar bonil-2-( hidroxi-metil)-pirrolidin, 0,26 g 2-bróm-ecetsav, 0,37 g 85%-os kálium-hidroxid-oldat és 0,93 g káli— um-jodid 12 ml terc-butil-alkohollal készített elegyét 50 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, pH-értékét 1 normál sósavval 4-re állítjuk, majd nátrium-kloriddal telitjük. A vizes elegyet háromszor 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vizes nétrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:9 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,57 g (2S,4R)-l-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2- -(karboxi-metil-oxi-metil)-pirrolidirit kapunk. IR-spektrum (neat): 3650-2300, 1700--1650 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,02 (6H, s), 0,83 (911, s), 1,09-2,13 (2H, m), 1,42 (9H, s), 3,13-3,68 (411, m), 4,03 (2H, s), 4,07- -4,43 (1H, ni), 5,01 (1H, széles s). MS: 388 (M'-l). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
