201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
23 HU 201762 ß 21 20. kiindulási példa 10,7 g nátrium-bór-hidrid 600 ml tetrahidrof uránnal készített szuszpenziójához •43,4 ml bói— trifluorid-éterátot adunk keverés közben, 0-10 °C hőmérsékleten. 30 perces keverés után az elegyhez 66,2 g (2S,4R)— 1— -benziloxi-karbonil-2-karboxi-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidin 80 ml letrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 0 és 10 “C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át keverjük, majd 0-5 “C hőmérsékleten 20 ml jégecetet adunk hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, 1 1 jég-viz elegybe öntjük, és -100 ml elil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázist 400 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 56,90 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-meLil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidirit kapunk. Op.:58-59 °C. IR-spektrum (nujol): 3400, 1700-1675 cnr*. NMR-spektruin (CDCb), delta: 2,99 (311, s), 5,16 (211, s), 7,35 (511, s). 21. kiindulási példa 4,2 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk 2,00 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-hidroxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidin oldatához -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben és nitrogénatmoszférában, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Az elegyhez -30 és -20 °C közötti hőmérsékleten 2,4 ml etil-bróm-aeetátot adunk, és az oldatot 3 órán át 10-15 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 50 ml 0,1 normál sósavba öntjük, 50 ml etil— -aeetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és kloroformmal végzett elúció után 1,87 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-(etoxi-karbonil-metil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1740, 1700 cm’1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,25 (3H, t, J = = 7 Hz), 2,98 (311, s), 3,84 (2H, s), 4,18 (211, q, J = 7 Hz), 5,13 (211, s), 5,30 (1H, m), 7,32 (511, s). 22. kiindulási példa 1,44 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- -(etoxi-harbonil-metil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidint 30 ml 10%-os, metanolos ammóniaoldatban oldunk, majd az oldatot 12 órán át 25-30 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk, és igy 1,28 g (2S,4R)-l-benziloxi--karbonil-2-(karbamoil-metil)-oxi-metil-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidirit kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1710-1660 cnr*. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,0 (311, s), 3,83 (211, s), 5,16 (211, s), 7,36 (511, s). 23. kiindulási példa 20,0 g (6S,8R)-8-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-oxo-l-aza-4-oxabiciklo[ 4.3,0)nonán 200 ml 6 normál sósavval készített oldatát 3 órán ál \ issz.ifolyalás közben forraljuk. Lehűtés után az Idától. 100 ml etil-aeetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-2-karboxi-metiloxi-metil-4-hidroxi-pirrolidint kapunk. A kapott terméket 100 ml tetr.uhidrofurán és 100 ml viz elegyében oldjuk, majd az oldatoL 11,55 ml benziloxi-karbonil-klorid 20 ml teLrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pll-értéket 4 normál, vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával 8 és 9 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes oldat pll-értékét 6 normál sósavval 2-re állítjuk, és 150 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 19,95 g (2S,4R)-l-henziloxi-karbonil-2-karboxi-metil-oxi-metil-4-hidroxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (dich): 3450-3050, 1750--1660 cnr1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,8-2,3 (2H, m), 3,4-3,9 (411, m), 3,9-4,3 (3H, m), 4,3-4,6 < 1H, m), 5,13 (211, s), 7,34 (5H, s). 24. kiindulási példa 10 ml metán-szulfonil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük 19,95 g (2S, 4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-metil-oxi-metil-4-hidi'OXi-pirrolidin és 27 ml LrieLil-amiii 200 ml Letrahidro-furánnal készített oldatálioz -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 200 ml vízbe öntjük, pll-értékét 6 normál sósavval 2,5-re állítjuk, és kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháJjuk. A szerves fázist kétszer 200 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson be párolva, 24,85 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- -karboxi-metil-oxi-metil-4-metán-szulfonil-oxi-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3100, 1755—-1650 cnr1. 25. kiindulási példa 3,80 g (2S,410-1 r» itxiloxi-karbonil-2--kaiboxi-metil-oxi-tiietil-4-mc-Lcn-szulfonil-oxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
