201762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékok előállítására
21 HU 201762 U 22 16. kiindulási példa 13,25 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-4- -metán-szulfoniloxi-2-[ (2-ureido-etii)-oximetil|-pirfolidin, 3 ml tömény sósav, 150 ml metanol és 0,5 g 10%-os szénre felvitt palládium katalizátor elegyét atmoszferikus hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletel csökkentett nyomáson bepárolva (2S,4R)-4-metán-szulfoniloxi-2-| (2-ureido-etiD-oximetil) l-pirrolidint kapunk. A fenti vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd 3,75 ml allil-klór-formiát 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, jéggel történő hűtés és keverés közben, mialatt a pH-értéket 4 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8,5 és 9,5 között tartjuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98, majd 4:96 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 11,02 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[ (2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (CHCb): 1705-1650 cm-1. NMR-spektruni (CDCb), delta: 2,2-2,4 (2H, m), 3,06 (311, s), 5,7-6,2 (111, m). 17-1. kiindulási példa 11.00 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-[ (2-ureido-eLil)-oxi-metil]-pirrolidin 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 3,05 ml tioecet-S-sav és 1,4 g nátrium-hidrid (62,8%-os, olajos szuszpenzió) 50 ml dimetil-formamidban készített reakcióelegyéhez adjuk nitrogénáramban, és az elegyet 3 órán át 80-85 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 400 ml jég-viz elegybe öntjük, háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 8,23 g (2S,4S)-4-acelil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neut): 3500-3100, 1710—-1650 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,94 (3H, s). 17-2. kiindulási példa 1.00 g (2S,4R)-l-alliloxi-karbonil-4-metán-szulfoniloxi-2-l (2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin és 0,48 g kálium-tio-acetát 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 30 percen át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután 30 ml jég-viz elegybe öntjük, és háromszor 12 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer 18 ml vizes nátrium-klorid-oldaltal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 0,76 g (2S,4S )-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-et il )-oxi-metil l-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3100, 1710—-1650 cm'1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 2,94 (3H, s). 18. kiindulási példa 8,20 g (2S,4S)-4-acetil-tio-l-alliloxi-karbonil-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil]-pirrolidin 82 ml metanollal készített oldatához 5,7 ml 28%-os, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk -10 és 0 "C közötti hőmérsékleten, nitrogénáramban, majd az elegyet ugyanilyen körülmények között 1 órán át keverjük. Az elegyhez 1,9 ml jégecetet adunk -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium** -szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 tf/tf arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 6,89 g (2S,4S)-l-alliloxi-karbonil-4-merkapto-2-[(2-ureido-etil)-oxi-metil l-pirrolidint kapunk. IR-spektrum (neat): 3500-3200, 1710--1640 cm*1. 19. kiindulási példa 50 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2- -karboxi-4-hidroxi-pirrolidin és 63,1 ml trietil-amin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 35,0 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten, 2 órán át történő keverés közben. További 1 órán át történő keverés után az elegyet 500 ml jég-víz elegybe öntjük, és az oldat pH-értékét tömény sósavval 2-re állítjuk. Az elegyet 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer 250 ml 1 normál sósavval, majd 250 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 66,21 g (2S,4R)-l-benziloxi-karbonil-2-karboxi-4-metán-szulfoniloxi-pirrolidiul. kapunk. IR-spektrum (nt-al): 1720-1680 cm*1. NMR-spektrum (CDCb), delta: 3,01 (3H, s), 5,16 (211, s), 7,36 (511, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
