201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
9 10HU 201761 B fenti - egy C1COCOOR5 általános képletü alkoxi-oxalil-kloriddal - a képletben R5 jelentése a fenti - acilezzük; ii) ha R31 jelentése (e) általános képletü csoport - a képletben R5 jelentése a fenti - (XII) általános képletü vegyületet kapunk - a képletben R1, R4 és R5 jelentése a fenti -, amelynek ózonos oxidativ hasításával a kívánt (II) általános képletü vegyületet kapjuk; iii) ha R31 jelentése (f) általános képletü csoport - a képletben R5 jelentése a fenti - a kapott (XIII) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R4 és R5 jelentése a fenti - bázissal kezeljük, és a kapott (XII) általános képletü vegyület oxidativ hasításéval (II) általános képletü vegyületet kapunk; i v ) ha R31 jelentése alkoxi-oxalil-csoport, közvetlenül (II) általános képletü vegyületet kapunk. B) eljárás A (II) általános képletü kiindulási anyagok előállítását a B) eljárás szerint az 1. reakcióvázlatban ismertetjük. Az a) lépésben egy (XIV) általános képletü vegyületet - a képletben R32 jelentése valamely fentebb megadott hidroxil-védócsoport és Ac jelentése acetilcsoport - benzil-trimetil-szilil-acetáttal reagáltatva (XV) általános képletü vegyületet kapunk - a képletben R32 jelentése a fenti és Ph jelentése fenilcsoport -, amelyet a b) lépésben először vizzel, majd szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatva (XVI) általános képletü vegyületet - a képletben R32 jelentése a fenti - kapunk. A (XVI) általános képletü vegyületet a c) lépésben egy R4SH általános képletü raerkaptánnal - a képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk kondenzálószer, például N,N'- -diciklohexil-karbodiimid vagy difenil-foszfo- ril-azid/trietil-amin jelenlétében. A kapott (XVII) általános képletü vegyületet - a képletben R32 és R4 jelentése a fenti - alkoxi-oxalil-kloriddal reagáltatva (XVIII) általános képletü vegyületet - a képletben R32 és R4 jelentése a fenti’ és R33 jelentése valamely fentebb megadott karboxil-védócsoport -, vagyis olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése hidroxil-védőcsoport és R5 jelentése karboxil-védócsoport. C) eljárás A (II) általános képletü vegyületek szükebb körét képező (XVIII) általános képletü vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Egy (XIX) általános képletü vegyületet - a képletben R32, R33 és Ac jelentése a fenti benzil-trimetil-szilil-acetáttal reagáltatva (XX) általános képletü vegyületet - a képletben R32, R33 és Ph jelentése a fenti - kapunk. A benzilcsoportot hagyományos módon - például szénhordozós palládiumkatalizátor 5 jelenlétében végzett hidrogénezéssel - eltávolítjuk. A kapott (XXI) általános képletü vegyületet - a képletben R32 és R33 jelentése a fenti - R4SH általános képletü merkaptánnal - a képletben R4 jelentése a fenti - rea- 10 gáltatjuk, kondenzálószer, például N.N’-diciklohexil-karbodiimid vagy difenil-foszforil-azid/trietil-amin jelenlétében, majd a kapott (XXII) általános képletü vegyület - a képletben R32, R33 és R4 jelentése a fenti - ózo-15 nos oxidativ hasításával (XVIII) általános képletü vegyületet kapunk. D) eljárás 20 A (II) általános képletü kiindulási anyagokat a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. Az a) reakciólépésben egy (XXIX) általános képletü vegyületet - a képletben Rl, R5 25 és Ac jelentése a fenti - egy (XXX) általános képletü vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatva (XXXI) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R4 és R5 jelentése a fenti - kapunk. A reakciót 30 előnyösen oldószer - például hexán, benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy dimetil-formamid -, valamint katalitikus menynyiségü trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát 35 jelenlétében folytatjuk le, a (XXIX) általános képletü kiindulási anyag 1 móljára számítva 1-3 mólekvivalens mennyiségű (XXX) általános képletü vegyületet használunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, pél- 40 dául -15 és 100 °C között lehet, a reakcióidő általában 5 óra és 7 nap között változik. A b) reakciólépésben a (XXXI) általános képletü vegyületet bázissal - például trietil- -aminnal, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-énnel, 45 ' l,4-diaza-biciklo(2.2.2]oktánnal vagy 4-(N,N- -dimetil-amino)-piridinnel - kezelve (XXXII) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R4 és R5 jelentése a fenti - kapunk, melyet a c) lépésben ózonos hasítással (II) ál- ' 50 talános képletü vegyúíetté alakíthatunk. Az -SR4 csoportot kívánt esetben olyan csoporttá alakíthatjuk,' amelyben R4 jelentése eltérő, oly módon, hogy egy (XXIII) általános ’ képletü vegyületet - a képletben R1 jelenté- 55 se a fenti, R34 jelentése az R4 jelentésére megadott valamely arilcsoport vagy heterociklusos csoport és R35 jelentése hidrogénatom vagy bármely, a tioészter-kicserélódés szempontjából inert szerves csoport - egy 60 R4SH általános képletü vegyülettel - a képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk. Az R35 csoport bármely olyan csoport lehet, amely a tioészter kicserélődési reakcióban nem vesz részt, vagy azt nem zavarja. 65 A fentiekkel összhangban, a fenti tioészter-7
