201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
11 12HU 201761 B -kicserélődési reakció a találmány szerinti eljárás, illetve a fentebb ismerteteti A) - D) eljárások bármely szakaszában lefolytatható, és R35 jelentése (e), (f), (g) vágy <h) általános képletű csoport lehet, a fenti képletekben R5 cs RB jelentése a fentebb megadott. A reakciót előnyösen valamely oldószer jelenlétében játszatjuk le. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából inert oldószert, így étereket - például dietil-éterl, tetrahidrofuránt vagy dioxánt -; aromás szénhidrogéneket - például benzolt vagy toluolt -; dialkil-amidokat - például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot -; halogénezett szénhidrogéneket - például metilén-kloridot, kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt -; észtereket - például etil-acetatot; alkoholokat - például metanolt, etanolt vagy propanolt -; acetonilrilt; dimetil-szulfoxidot; vagy két vagy több fenti oldószerből álló elegyet használhatunk. A reakciót bázis jelenléte elősegíti, ennek megfelelően a reakciót előnyösen, de nem szükségszerűen bázis jelenlétében folytatjuk le. Bázisként szerves bázist - például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, piridinl, l,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt vagy l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént - vagy szervetlen bázist - például alkáliféin-hidroxidot, közelebbről litium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy káiium-hidroxidot, vagy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, közelebbről nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot - használhatunk. A reakcióhőmérséklet nem különösen kritikus, általában előnyösen -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Noha a reakciót előnyösen inert gázatmoszférában - például nitrogénatmoszférában - játszatjuk le, levegőn is dolgozhatunk. A kiindulási anyagoktól és a reakcióhómé rsékletlöl függően a reakcióidő 10 perc és 3 nap között változhat. A fenti lioészter-kicserélódési reakcióban kiindulási anyagként használt (XXIII) általános képletű vegyületeket a fenti A) - D) eljárások bármelyikével, vagy az alábbi E) eljárással állíthatjuk elő. E) eljárás A (XXIV) általános képletű kiindulási vegyületet - a képletben Rl, R35 és Ph jelentése a fenti - az a) reakciólépésben egy (XXV) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R34 jelentése a fenti - reagáltatva (XXVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R34 és R35 jelentése a fenti - kapunk. A reakciót a 7251/80. számú japán közrebocsátási iratban leírtak szerint folytathatjuk le. A (XXVI) általános képletű vegyületet sav katalizátor - például trifluor-ecetsav - jelenlétében hidratálva (XXVII) általános képletű vegyületté - a képletben R1, R34 és R35 jelentése a fenti - alakítjuk. A fenti eljárás természetesen egyéb kiindulási 5 anyagokra is alkalmazható a találmány szerinti eljárásokban. A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről ismertetni, 10 amelyek egy részében a kiindulási anyagok előállítását is leírtuk. A találmány szerinti eljárás egyéb kiindulási anyagait a referenciapéldák szerint állíthatjuk elő. A fajlagos forgatóképességet minden esetben a nátrium D- 15 -vonalának felhasználásával mértük, ennek megfelelően az [oCId értékeket adjuk meg. 1 (a), példa 20 (3S,4R)-3-[(Rhl-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-[ ( butil-tiol-karbonil-nietill-2-azetidinon előállítása 25 542 mg (1,89 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l--terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etill-4-karboxi- -metil-2-azetidinont, 212 mg (2,36 mmól) butil-merkaptánt, 381 mg (3,77 mmól) trietil-amint és 1,04 g (3,78 mmól) difenil-foszforil- 30 -azidot 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel néhányszor átmossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztil- 35 láljuk és az 1,25 g maradékot 23 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 és 2 : : 1 térfogatarányú . elegyeiből kialakított grádienssel végezzük. 649 mg (96%) cím szerinti 40 terméket kapunk. A terméket hexánból átkristályositva 56,5-57 ~°C olvadáspontú színtelen tűskristályokat kapunk. Elemanalízis eredmények a C17H33NO3SSÍ öszszegképlet alapján: '15 számított: C% = 56,78, 11% = 9,25, N% = 3,90, S7. = 8,92; talált: C% = 56,88, H% = 9,15, N% = 3,89, S = 9,08. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol) 50 ónaxlcnr1): 3160, 3090, 1762, 1722, 1683. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 5(ppm): 0,06 (6H, szingulett), 55 0,89 (9H, szingulett), 0,6-1,8 (7H multiplett), 1,16 (3H, dublett, J=6 Hz), 2,7-3,2 (5H, multiplett), 3,9 (1H,‘ kvintett, J=6 Hz), 50 6,4 (1H, széles szingulett). 8
