201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
HU 201761 B 8 9. p-nitro-benzil-6-tl-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-metil-tio-karbapen-2- -ém-3-karboxilát; 10. p-nitro-benzil-6-( l-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil)-2-( 1-p-nitro-benzil- 5 -oxi-karbonil-3-pirrolidinil-tio)-karbapen-2-ém-3-karboxilát; 11. p-nilro-benzil-2-[ l-(N-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-acetimidoil)-3-pirrolidinil-tio]-6-( l-trimetil-szilil-oxi-etil)-karba- 10 pen-2-ém-3-karboxilát; 12. 6-( 1—hidroxi—etil)—2—( l-acetimidoil-3-pirrolidinil-tio)-karbapen-2-ém-3-karboxilát; 13. p-nitro-benzil-6-(l-terc-butil-dimetil- 15 -szilil-oxi-etil)-2-[l-(l-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-3-pirrolidinil)-etil-tioJ- -karbapen-2-én-3-karboxilát; 14. p-nitro-benzil-6-( 1-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-e til )—2—ti—11-( N-p- nitro- be n- 20 zil-oxi-karbonil-acetímidoil)-3-pirrolidinil]-etil-tio}-karbapen-2-ém-3-karboxilát Az (I), (II) vagy (IV) általános képletű vegyületek sztereokémiái szerkezete • ugyan nem kritikus, mégis a tienamicinnel azonos 25 sztérikus konfigurációval rendelkező vegyületek az előnyösek. Ha R4 olyan csoportot jelent, amelyben aszimmetriás szénatom van, az egyes izomerek és az izomerek elegye egyaránt alkalmazható. 30 Az (I) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy~(II) általános képletű vegyületet "- a képletben R1, R*, RJ, R1 és' R5 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű foszforvegyülettel - a 35 képletben R6 jelentése a fenti - reagáltatunk. A (III) általános képletű háromértékű szerves foszforvegyűletek aciklusos trialkil-foszfitok lehetnek, amelyek közül legelónyö^- 40 sebb a trietil-foszfit, tripropil-foszfit vágy triizopropil-foszfit. A reakciót előnyösen aprotikus oldószerben, előnyösen egy alifás vagy aromás szénhidrogénben - például hexánban, benzol- 45 ban, toluolban vagy xilolban -, halogénezett szénhidrogénben - például kloroformban, metilén-kloridban vagy 1,2-diklór-etánban -, észterben - például etil-acetátban -, éterben - például tetrahidrofuránban - vagy dioxán- 50 ban -, acetonitrilbèn vAgy^dimetil-formamidban játszatjuk le.. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen melegítés közben - például 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten -, 1-10 órán 55 keresztül reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A reakcióidő elteltével az oldószert vagy az egyéb illékony anyagokat csökkentett nyomáson kidésztillálva a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A 50 reakcióhőmérséklet és reakcióidő alkalmas megválasztásával az (I) általános képletű vegyületek részben vagy teljesen (IV) általános képletű vegyületekké ciklizálhatók. Ennek megfelelően, ha a (II) és (III) általános kép- 55 6 letű vegyületek elegyét 10 óra - 5 napont át 80-150 °C-on tartjuk, az (I) általános képletű vegyületek izolálása nélkül, közvetlenül (IV) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárás előnye tehát, hogy a kívánt (IV) általános képletű vegyületeket kevesebb reakciólépésben, tisztítási és/vagy elválasztási műveletek nélkül állíthatjuk elő, ezáltal magasabb hozamot érhetünk el. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a fent említett módon előállított és izolált (I) általános képletű vegyületeket a fentebb felsorolt aprotikus oldószerek valamelyikében oldva 10 óra - 5 napon át 80-150 °C-on melegítjük. A fenti módon előállított (I) . vagy (IV) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből úgy választhatjuk el, hogy az oldószert és az egyéb illékony vegyületeket csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, majd a kapott terméket kívánt esetben a szokásosan használt eljárásokkal - például átkristályositással, oszlopkromatográfiás eljárással vagy preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással - tisztítjuk. A találmány szerinti eljárások az irodalmi előzmények ismeretében meglepően könynyen lefolytathatók. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű olyan vegyületek, amelyek képletében Rfi jelentése fenilcsoport, Woodward és munkatársai [J. Chem. Soc. 101, 6301 (1979)1 eljárásával, például a Kametani és munkatársai [J.C.S. Perkin I, 1981, 964) által leírt- módon előállíthatok ugyan, de a gyűrűzárás csak akkor megy végbe, ha R4 elektronszivó csoportot Jelent, és abban az esetben, ha R4 alkilcsoportot jelent, a fenti, reakció csak nehezen, vagy egyáltalán nem megy végbe. A fentiekkel ellentétben,. az (I) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk, és azokat könnyen (IV) általános képletű karbapeném-származékokká ciklizálhatjuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket sokféleképpen előállíthatjuk, például az alább ismertetett A), B), C) vagy D) eljárás szerint. A) eljárás Az eljárás értelmében â (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti, R30 jelentése távozó csoport és R31 jelentése hidrogénatom vagy amid-védőcsoportt - egy (X) általános képletű vegyülettel a képletben R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát jelenlétében. A további reakciólépések az R31 csoport jelentésétől függnek, i) Ha R31 jelentése trimetil-szilil-csoport, a kapott termék a reakcióelegy további kezelésével könnyen deszililezhetó, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R4 jelentése a
