201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

43HU 201761 I!'14

(77%) cint szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHOb) vmxlcnr1):

3400, 1748, 1675.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) Ä(ppm):

1,37 (311, dublett, J=6,5 Hz),

1.7- 2,5 (211, multiplet.!.),

2,27 (311, szingulett),

2.7- 3,2 (311, mulliplett),

3,3-4,3 (6H, multiplett),

0,15 és 5,27 (211, szingulett),

5.19 (411, szingulett),

4.8- 5,6 (211, multiplett),

7,51 (4H, dublett),

7,53 (211, dublett),

8,17 (211, dublett),

8.20 (411, dublett).

16(b)(iv). példa

(3S,‘lR)—i-l[ (S)-l-lN-(p-Ritro-benzil-oxi-kai— bőiül l-acelinudoil]-pirroUdin-3-il-tioj-kavbonil-melil}-3-[ (R)-l-( p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxil-etU)-1-( p-nitvo-benzil-oxi-oxalilb2- -azetidinon előállítása

110 mg (0,87 mmól) oxalil-kloridot 5 ml metiîèn-kloridban oldunk. Az oldathoz 137 mg (1,75 mmól) dimetil-szulfoxidot adunk -78 °C-on, nitrogénáramban. Az elegyet ezután 10 percen át keverjük, majd 2 perc alatt hozzáadunk 500 mg (0,577 mmól) (3R,4R)-l-U-hidi— oxi-l-(p-nilro-berizil-oxi-karbonil)-nieÜl]- -{[(S)-l-[N-(p-niLro-berizil-oxi-karbonil)- -aceLimidoil]-pirrolidin-3-il-Lio]-karbonil-metil}-3-[(R)-l-(p-nÍLro-benzii-oxi-karbonil-oxi)- -etill-2-azetidinouf oldott állapotban. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 200 mg (2,48 mmól) trietil-aminl adunk hozza és 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez kb. 30 ml 0,1 mól/l-es foszfál-puffer oldalot (pH 7,1) adunk, majd keverjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az exlraktuinot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot azonnal 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást benzol és etil— -acetát 2 : 1 és 1 : 1 arányú elegyeiból kialakított grádienssel végezzük. 350 mg (70%) cim szerinti terméket kapunk, olajos anyagként, amelynek infravörös spektruma és magmágneses rezonancia spektruma azonos a 16(a)(iii). példa szerint előállított termék megfelelő adataival.

(3S,4R)—l-{[(S)-l-lli-(p-Nitro-benzil-oxi-kar-bonill-aceLimidoil]-pirrolidiri-3-il-tio)~karborul-nietil}-3-[(RI-l-(p-i)itro-beiiziI-vxi-karbonil-oxU-etil]-l-[l-(p-iiitro-benziI-oxi-karbonil)-l-tciizopvopoxi-foszforanilídén-metil]-2--azetidinon előállítása

430 mg (0,497 mmól) (3S,lR)-4-UiS)-l-IN-lp-nitro-benzil-oxi-karboniD-acetimidoill- -pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil)-3-[(R)-l-(p-mtro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etill-l-(p- - nitro-benzü-oxi-oxalil)-2-azetldinont és

517 mg (2,49 mmól) triizopropil-foszfitot 10 ml toluolban oldunk. Az oldatot nitrogénáramban 90 °C-on 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot Lobai—oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát, kloroform és metanol 30 : 10 : 1 térfogatarányú elegyéve végezzük. 447 mg (85%) cim szerinti termékei kapunk, olajos anyagként, amelynek infravörös és magmágneses rezonancia spketruma azonos a 18. példa szerint előállított termék megfelelő adataival.

16(c). példa

16(d). példa

p-Nitro-benzil-t5R,6S)-2-((S)-l-[N-(p-nikro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3- -il-tio}-6-[(R)-l-(p-nitro~benzil-oxi-karbonil-oxi)-etilJ-karbapen-2-ém-3-karboxilát előállítása

100 mg (3S,4R)-4-{[(S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoill-pirrolidin-3- -il-tio]-karboniI-metil}-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etill-l-[ l-(p-nitro-ben- zil-oxi- lcarbonil)-l-triizopropoxi-foszforanilÍ- dén-inetil 1-2-azetidinon és 6 mg hidrokinon elegyét 10 ml toluolban 110 °C-on nitrogénáramban 24 órán át melegítjük. A toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon folyadékkromatográfiás eljárással tiszLitjuk. Az eluálást kloroform, etil-acetát és metanol 10 : 30 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 41 mg (52%] cim szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb)

Ouaxícnr1):

1780, 1744, 1690 (váll), 1676.

Fajlagos forgatóképesség (oC]ïS: +68° (c=0,17 kloroform).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

1,48 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2,31 (311, szingulett),

1,8-2,6 (2H, multiplett),

3,0-4,5 (9H, multiplett),

5,16 (211, szingulett),

5,20 (2H, szingulett),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

24