201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

45

HU 201761 B

46

5,14 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,43 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,2 közelében (1H, multiplett),

7,50 (4H, dublett),

7,57 (2H, dublett),

8,17 (6H, dublett).

16(e). példa

(5R,6S)-2-[(Shl-Acetimidoil~pirrolidin~3-il-tio)-6-l(R)-l-hidroxi-etil)-karbapen-2-ém-3- -karbonsav előállítása

4,85 mg p-nitro-benzil-(5R,6S)-2-{(S)-l-[N-(p- nitro- benzil-oxi-kar bonil )-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio}-6-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-karbapen-2-ém-3- -karboxilátot 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldat (pH 7,1) elegyében oldunk. Az oldathoz 1,4 g 10 súlyX fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet atmoszferikus nyomású hidrogéngáz-áramban 70 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szürlethez 15 ml fenti pufferoldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten bepárolva eredeti térfogatának felére koncentráljuk. A koncentrátumot 15 ml HP20 AG-gyantán (Mitsubishi Chemical Industries Co.) oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 3%-os vizes acetonoldattal végezzük, az eluátumot liofilezzük. 115 mg (58%) cim szerinti terméket kapunk por formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Oaaxtcor1):

3400, 1760, 1675.

Magmágneses rezonancia spektrum (D2O) é(ppm):

1.29 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

1,8-2,7 (2H, multiplett),

2.29 (3H, szingulett),

3,22 (2H, dublett, J=9,5 Hz),

3,3-4,4 (8H, multiplett).

17. példa

(3S,4R)-4-{[2-(p-Nitro~benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-tio]-karbonil-metil}-3-[(R)-l-(p- nitro- benzü-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l -[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonilhl-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-2-azetidinon előállítása

52 mg (0,062 mmól) 14(c). példa szerint elóállitott (3S,4R)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil)-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-4-[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinont 32 mg (0,125 mmól) 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-etántiolt és 13 mg

(0,13 mmól) trietil-amint 1 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában

szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Lobar A-oszlopon folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 48 mg (79 mmól) cim szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) Vaulcr1);

3450, 1745 (széles), 1682, 1632. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

1,33 (18H, dublett, J=6 Hz),

1.42 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,7-3,5 (7H, multiplett),

3,5-4,2 (1H, multiplett),

4,3-5,4 (5H, multiplett),

5,12 (4H, szingulett),

5,18 (2H, szingulett),

7.43 (6H, multiplett),

8,16 (6H, dublett).

18. példa

(3S„4R)-4-{[(S)-l-[N-(p-Nitro-benzil-oxi-kar-bonilhacetimidoill-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbomlhoxi)-etil}-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonilhl-triizopropoxi-foszíoranilidén-metil]-2--azetidinon előállítása

756 mg (0,896 mmól) 14(c). példa szerint elóállitott ( 3S ,4R )-3-[ ( R )-1-( p-nitro-benzil-oxi-kar bonil )- 1-triizopropoxi-foszforanilidén-metil]-4-[ (fenil-tio )-karbonil-metil ]-2-azetidinont, 580 mg (0,180 mmól) (S)-3-merkapto-l-(N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidint és 181 mg (0,179 mmól) trietil-amint 14 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 1 és 1 : 10 térfogatarányú elegyeiből kialakított grádienssel végezzük. A kapott nyersterméket Lobar B-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform, etil-acetát és metanol 10 : 30 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 489 mg (51%) cim szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (KBr)

^aaxtcm*1):

1750, 1675, 1630.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

1,35 (18H, dublett, J=6,5 Hz),

1,43 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,24 (3H, szingulett),

1,7-2,5 (2H, multiplett),

2,6-3,1 (2H, multiplett),

3,1-4,2 (7H, multiplett),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

25