201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

•U

HU 2017G1 B<12

át ózont buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd az ózon feleslegét nitrogéngáz átbuborékoltatásával kihajtjuk. Az eleg.vhez 50 mg dimetil-szulfidol adunk, majd közel 10 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük, és az elegyet jeges vízbe öntjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledeszLillálva 33 mg (100%) cím szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CllC'b) Vawixlcnr1):

1810, 1753, 1682 (széles).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb)

•$( ppm):

1,42 (311, dublelt, J=6,5 Hz),

1.8- 2,5 (211, multiplet!),

2.20 (311, szinguleLL),

2.8- 4,2 (811, multipletL),

4,5 közelében (111, multiplett),

5,17 (2H, szingulett),

5.21 (211, szingulett),

5,37 (2H, szingulett),

5,2 közelében (III, multiplett),

7,52 (GH, széles dublett),

8,15 (211, dublelt),

8,19 MII, dublett).

16(b)(i). példa

(3S,4R)-3-[(RI-l-(p-Nitro-henzil-oxi-karbonil-o.xi)-etiIJ-4-[ ( fenil-tiol-karbon il-metil ]-2-aze~ tidinon előállítása

203 mg (0,3G mmól) 7(a). referenciapélda szerint előállított azetidinont 10 ml acetonban oldunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 3,0 g (15,2 ekvivalens) cérium-ammónium-nitrálot adunk 5 ml vizben. Az elegyhez szobahőmérsékleten további keverés közben 200 ml elil-acetátot és '50 ml vizet adunk. Az elegye! keverjük és pH-ját 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal 7,0 re állítjuk. Az etil-acelátos fázist elválasztjuk, 50 ml telített vizes riátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot leszűrjük, és a szürletból csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az etil-acetátot. A maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást ciklohexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 119 mg (69,5%) kivánt azetidinszármazékot kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) v«ax(cnrM:

1770.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppni):

1,43 (311, dublett, J=G Hz),

2,9-3,3 (311, multiplett),

3,8-4,2 (111, multiplett),

4,7-5,4 (111, multiplett),

5,13 (211, szingulett),

6,40 (111, széles szingulett),

7,33 (511, szinguleLt),

7,75 (4MI A2fb-kvartetL, a5=44 Hz,

J=9 Hz).

Tömegspektrum (m/e): 444 (M').

16(b)(iü. példa

(3S,4R)-4-([(S)-l-[N-(p-Niti'o-benziI-oxi-karboniU-acetimidoilJ-pivroUdin-3-il-tioj-kai'boriil-metil)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxil-etil]-2-azetidinon előállítása

115 mg (0,26 mmól) 16(b)(i). példa szerint előállított azetidinon 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 125 mg (0,386 mmól) (S)-3-merkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetiniidoil!-pirrolídint adunk. A reakeióelegyhez katalitikus mennyiségű trietil-amint adunk keverés közben, szobahőmérsékleten, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 168 mg (98,0%) cim szerinti azetidinont kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) i(ppm):

1,42 (311, dublett, J=6 Hz),

2,28 (311, szingulett),

1,5-2,6 (211, multiplett),

2,90 (211, dublett, J=9 Hz),

3,05 (1H, széles dublett, J=7 Hz),

3,2-4,2 (GH, multiplett),

4,9-5,3 (1H, multiplett),

5,18 (2H, szingulett),

5,22 (2H, szingulett),

6,7 (1H, szingulett),

7,4-8,3 (8H, multiplett).

16(b)(iiil. példa

(3R,4R)-l-[l-Hidi'oxi-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-metill-4-([(S)-l-[M-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin~3-il-tioJ-karbonil-metil}-3-[ (R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etilJ-2-azetidinon előállítása

950 mg (1,45 mmól) (3S,4R)-4-([(S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-3-((R)-l-(p-nitro-benzil-oxi)-etil|-2-azetidinon,

492 mg (2,17 mmól) p-nitro-benzil-glioxalát- -hidrát, 9 g 4A molekulaszürö és 18 mg (0,17 mmól) trietil-amin elegyét 20 ml letrahidrofuránban szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szürletból ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot Lobar B-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 5 Lérfogatarányú elegyével végezzük. 970 mg23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65