201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

37

HU 201761 0

38

5,4 (111, szőlős szintűiéit),

7,42 (211, dublctü,

7,50 (211, iliihlcU),

8,14 (411, (iubloLU.

151b). példa

(3ÿ,4Ri-4-([2-l p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-atnino)-elil-Uo]-karbotiil-nieLil)-l-l2-nieUI-l-(p-nUco-benzil-oxi-karbonil)-prop-l-enilJ-3- ~t ( R)-l-( p-niLro-benzil-oxi-karboiiil-o.xiJ-etil ]-2-azctidinon előállítása

125 mg (0,194 mmól) (3S,4R)-3-[(K)-l-hidi’oxi-etil]-4-([2-(p-nitro-benzil-oxi-karbo- nil-amino)-etil-tio]-karbonil-metil}-l-[2-metil-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pi’op-l-enil]- -2-azetidinunl 4 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on 71 mg (0,58 mmól) 4-(N,N-dimeLil-amino)-piridint és 126 mg (0,58 mmól) p-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridol adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óx’án át keverjük; majd metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Lobar B-oszlopon kx-omaLogx-afáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2 : 3 Lérfogalarányú elegyével végezzük. 82 mg (51%) cím szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában. A termék infx’avöi'ös abszorpciós spektruma és magmágneses rezonancia spektruma megegyezik az 5. referenciapélda termékének megfelelő adataival.

15(c). példa

13S,4R)-4-{í2-lp-Nilro~benzil-oxi-karbonil-aniino)-etii-Lio]-kavbonil-nieUl}-3-I(R)-l-([>-niLro-benzil-oxi-karbonil-oxil-eLill-l-íp-tiiL- ro-benziI-oxi-oxalil)-2-azeUdinon előállítása

31 mg (3S,4R)-4-{í2-(p-niti’o-benzil-oxi- kar boni l-aminol-etil- tiol-kar boniI-metil}-l-! 2-melil-l-( p-nilro-benzil-oxi-karbonill-pi-op-l-enil 1-3-1 (R)-l-( p-nitro-benzil-oxi-kai'bonil-oxi-etill-2-azetidinont 15 ml metilén-kloridban oldunk, és -78 °C-on 15 percen át ózont buborékolhatunk az oldaton keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd az ózon feleslegét nitrogéngáz átbuborékoltatásával kihajtjuk. A reakcióelcgyhez 50 mg dimetil-szulfidot adunk, majd 10 perc alatt szobahömérsékleti'e melegítjük az elegyel. Az oldószei’L ledesztilláljuk és a mai-adékot benzolban oldjuk, vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 27 mg (90%) cint szei-inli terméket kapunk, olajos anyag foxmájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb)

ÓMjilcm'1):

1808, 1749, 1718 (széles), 1700 (váll), 1682 (váll).

Magmégneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

1,40 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2,7-3,7 (711, multiplet!),

4,5 (Ul, multiplen),

5,13 (211, szingulett),

5,19 (211, szirxgulett),

5,35 (211, szingulett),

4,9-5,4 (211, multiplett),

7,43 (2H, dublett),

7,46 (2H, dublett),

7,50 (2H, dublett),

8,15 (2H, dublett),

8,17 (411, dublett).

15(d). példa

(3S,4R>-4-([2-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-eti]-tio)-karbonil-meUl}-3-[ (R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-l-[l-(p-nitro-berizil-oxi-karbonill-l-ti'iizopL'opoxi-foszforanilidén-metil]-2-azelidínon előállítása

1G5 mg (0,207 mmól) (3S,4R)-4-{[2-(p-niti‘o-benzíl-oxi-karbonil-aniino)-etil-Üo]-karbonil-metil)-3-[ (R)-l-(p-niLro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-elil]-l-(p-nilro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinont és 215 mg (1,04 mmól) triizopx-opil-foszfitot 3 ml toluolban oldunk és az oldatot 80 °C-on niti’ogénáramban 1,5 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a mai'adékot Lobar A-oszlopon (E. Mei’ck Co., Ltd.) kromatografáljuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 182 mg (89%) cim szerinti terméket kapunk, olajos anyag formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) Oa«ji(cnrl):

3450, 1745 (széles), 1682, 1632.

15(e). példa

p-Nitro-benzil- ! 5R.CS )-2-[ 2-(p-nitro-benzil-oxí-karboníi-amino)-etil-tio]-6-l(R)-l-(p-riitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-karbapen-2- -éni-3-karboxilát előáll!Lésa

48 mg (3S,4R)-4-((2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-tio]-karbonLl-metil}-3- -[(R)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil]-l-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-triizopx’opoxi-foszforanilidén-metil]-2-azetidinon és 30 mg hidrokinon elegyét 5 ml xilolban 120 °C-on nitrogénáramban 13’órán át melegítjük. A xilolt ledesztilláljuk és a maradékot Lobar A-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálnst kloi-oform és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezve nyersterméket kapunk, melyet benzol és etil-acetát elegyéból átkristályositunk. 19 mg (51%) színtelen prizmás terméket kapunk, olvadáspontja 148- -150 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21