201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
31 HU 201761 B 32 p-NiLro-benzil-{ 5R,6S 1-6-1 (Rh l-Lert—ImtH-dimelil-szilil-oxi-etil I-2-I (S 1-1-1 p-nitro-benzil-oxi-kai'bonil)-pivvolidin-3-il-tio]-kavbapen-2- -óm-karboxilát előállítása 190 mg (0,25 mmúl) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dim«til-szilil-oxi-elill-l-(p-nitro- -benzil-oxi-oxalil)-4-(|(S)-i-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-melil}-2-azetidinon, 250 mg (1,5 mmól) tri— elil-foszfit és 10 mg (0,90 mmól) hidrokinon 20 ml toluollal készüli oldatál 95 üC-on 15 órán át melegítjük. Vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük a kiindulási anyag elfogyását és a (3S,4R)-3-( (R)-l-terc-butil- —dimetil—szilil—oxi—etil]— 1—[ l-(p-nitro-benzil-oxi-kar bonil )-l-trietoxi-foszforanilidén-me- Lil!-4-{( (S)-l-( p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio|-karbunil-metil}-2-azetidi- non, valamint a cim szerinti karbapenémszármazék megjelenését. Az oldószert és a trietil-foszfit feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz 20 ml toluolt adunk és az elegyet 95 °C-on 57 órán át melegítjük, míg a foszforanilidén-származék gyűrüzárása teljesen végbemegy. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-aeetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 151,5 mg (83%) cim szerinti terméket kapunk, olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCh) Vaaji(cm*J): 1770, 1695. Magmágneses rezonancia spektrum ( CDCI3) í(ppm): 0,07 (611, szinguletl), 0,87 (911, szirigulelt), 1,24 (3(1, dublelL, J=6 Hz), 1 ,G—2,8 (2H, multiplett), 2,8-4,5 (10(1, multiplett), 5,14 (III, dubletl, J=14 Hz), 5,18 (211, szingulett), 5,41 (III, dublett, J=14 Hz), 7,46 (2H, dublett, J=9 Hz), 7,61 (2H, dublett, J=9 Hz), 8,17 (4H, dublett, J=9 Hz). 13(d). példa 14(a)(il. példa (3S,4R)-3-[ (R)-l-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-oxihetilJ-4-l ( tenil-tio)-kacbonil-metil]-2-aze- Lidinon előálllitása 448 mg (3S,4S)-3-[(R)-l-(p-nitro-benzil- -oxi-karbonil-oxi)-elil]-4-[(fenil-tio)-etinil]-2- -azetidinon 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben nitrogénatmoszférában 0,4 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet jeges hűtés közben további 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát, 10 ml viz cs 20 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist és az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagéien oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást ciklohexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 95,0 mg (63,0%) cím szerinti tioészterszármazékot kapunk, viszkózus olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCh) Vmaxtcnr1): 1770. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 5(ppm): 1,43 (311, dublett, J=6 Hz), 2,9-3,3 (3H, multiplett), 3,8-4,2 (1H, multiplett), 4,7-5,4 (1H, multiplett), 5,13 (2H, szingulett), 6,40 (1H, széles szingulett), 7,33 (5H, szingulett), 7,75 (4H, AíBz-kvartett, aí=44 Hz, J=9 Hz). Tömegspektrum (m/e): 444 (Mf). 14(a)(iil. példa (3S,4R)-3-[(Rhl-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil~oxi)-etil l-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-4-í ( fenil-tiol-karbonil-me ti! l-2-azètid inon előállítása 1,00 g (2,25 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-(p- nitro- benzil-oxi-karbonil-oxi )—etil]—4—1( fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinont 20 ml meti- lén-kloridban oldunk. Az oldathoz 0 °C-on, keverés közben 350 mg (2,71 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 660 mg (2,71 mmól) p-nit- ro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk. 15 perc múlva további 230 mg (1,78 mmól) diizopro- pil-etil-amint és 433 mg (1,78 mmól) p-nitro- -benzil-oxi-öxalil-kloridot adunk az elegyhez, és 0 °C-on 15 percen át keverjük. A reakció befejeződése után 30 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatot (pH 7,1) adunk a reakcióelegyhez, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük a kloroformos extraktummal, és az oldószert ledesztilláljuk az elegyból. A maradékot 50 ml 1:1 térfogatarányú benzol-etil-acetát elegyben oldjuk, egymás után 0,02 n hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
