201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

20

HU 20176L B

(31!, HD- l-Act'loxi-J-l(ID-l-lerc-bul.il-dimetil-szilil-oxi-etill-l-Lriiiietil-szilil-2-azetidinon előállítása 5

50 g (0,171 mól) (3R,4R)-4Tacetoxi-3- -l l R)- l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil )-2- -azet.idinon ès 21,6 g (0,244 mól) trietil-amin 500 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hü- ^g tött oldatához nitrogéngáz-áramban 26,5 g (0,244 mól) trimetil-klór- szilánt adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az elegyet 2 órán át keverjük. A csapadékot Celite szűrőn le- 15 szűrjük, majd éterrel kétszer mossuk. A szürletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepárolva 6,23 g (100%) 20 cím szerinti terméket kapunk, félig szilárd formában.

Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol) Oanxlcm*1):

1770, 1745. 25

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 6(ppm):

0,06 (6H, szingulett),

0,26 (9H, szingulett),

0,85 (9H, szingulett), 30

1,19 (3H, dublett, J=G Hz),

2.03 (3H, szingulett),

3,07 (111, kettős dublett, J=3 és 1 Hz),

4,13 Ilii, kettős kvartett, J=3 és 6 Hz),

6.04 (111, dublett, J=1 Hz). 35

13(b). példa

(3S,4R)-3-f (R)-l-tere-Butit-dime til-szilil-oxi- 4g

-etiIJ-4-(f(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-2-azetidinon előállítása

180 mg (0,50 mmól) (3R,4R)-4-acetoxi-3- 45 -1 (R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etilJ-l- -(trimetil-szilil)-2-azetidinont és 414 mg (1,00 mmól) (S)-l-(p-nitro-benziI-oxi-karbo- nil )—3-( trimetil-szilil-acetil-tio)-pirrolidint 3 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz gg 15 mg (0,07 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeztével az elegyet keverés közben vizes nátrium-hidrogéri-kar- gg bonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és gg etil-acetát 6 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 185 mg (67%) szilárd anyagot kapunk, melyet hexán és etil-acetát elegyéból ótkristályositunk. A tisztított termék olvadáspontja 104-106 °C. «

13(a). példa

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) ■’ínuixíc in"lk

3410, 1775, 1GH5.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) & (ppm):

0,08 (6H, szingulett),

0,88 (911, szingulett),

1.19 (3H, dublett, J=6 Hz),

1.7- 2,5 (211, multiplet!),

2.7- 3,0 (2(1, multiplett),

3,53 (2H, Lriplett, J=7 Hz),

3,2-4,4 (GH, multiplett),

5.19 (2H, szingulett),

6,15 (1H, széles szingulett),

7,42 (2H, dublett),

8.20 (211, dublett).

30

13(c). példa

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxaliI)-4-([(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil!-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil~metil}-2-azetidinon előállítása

57,7 mg (0,105 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-4-{[(S)-l- -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il- -tio]-karbonil-metil}-2-azetidinon és 33 mg (0,33 mmól) trietil-amin 3 ml metilén-kloriddal készült oldatát jéggel lehűtjük, majd nitrogénáramban 73 mg (0,30 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatba (pH 7,2) öntjük, és a szerves fázist telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 1,3 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 12 : 1 és 4 : 1 arányú elegyeiból kialakított grádienssel végezzük. 67,8 mg (83%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) dnuxfcm'1):

1800, 1754, 1695, 1682.

Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDCb) é(ppm):

0,03 (3H, szingulett),

0,13 (3H, szingulett),

0,85 (9H, szingulett),

1.23 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,5-2,5 (211, multiplett),

3,0-5,0 (10H, multiplett),

5.23 (2H, szingulett),

5,43 (2H, szingulett),

7,50 (2H, dublett, J=8 Hz),

7,56 (2H, dublett, J=8 Hz),

8,22 <4H, dublett, J=8 Hz).

17