201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

27

HU 201761 B

28

p-Sitro-beu7.il-(5li,6S)-2-l2-( p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-etil-tinl-6-( (R)-l-Lrimetil-szilil-oxi-etilI-karbapen-2-éni-3-karboxilAt előállítása

114 mg (0,16 mmól) (3S,4R)-4-([2-(p-nitro-benzil-oxi-kar bonil-amino)-etil- tiol-kar bond- metiI}-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-3-((R)-l-triinetil-szilil-oxi-etil |-2-azetid inont,

164 mg (0,99 mmól) trietil-foszfitot és 3 mg (0,03 mmól) hidrokinont 15 ml toluolban oldunk és az oldatot 100 “C-on nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük. A reakció befejeztével az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 2 : 1 Lérfogatarányú elegyével végezzük. 43 mg (40%) cím szerinti terméket kapunk, szilárd formában. Az anyagot benzol és hexán elegyéból átkristályositva 105-106 °C olvadáspontó terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) Owuitcm*1):

1773, 1718, 1700 (váll).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) <S(ppm):

0,14 (911, szingulett),

1,26 (311, dublett, J=6 Hz),

2.8- 3,7 (711, multiplett),

3.9- 4,5 (2H, multiplett),

5,15 (2H, szingulett),

5,18 UH, dublett, J=14 Hz),

5,44 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,3 közelében (1H, széles szingulett),

7,43 (2H, dublett),

7,59 (2H, dublett),

8,17 (4H, dublett).

11. példa

12(a). példa

(35,lR)-3-[ (R)-l-(p-NiLro-benzil-oxi-karhonil-oxihetil}-4-{[(S)-l-(p-nitro-benzil~oxi-kai•bonilhpu'colidin-3-il-tiol-karbonil-metil}-l~(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinon előállítása

182 mg (0,295 inmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-(p-niLro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-4-{l(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio)-karbonil-metil-2-azetidinont 10 ml meti- lén-kloridban oldunk. Az oldathoz egymás után 110 mg (0,98 mmól) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt és 450 mg (1,85 mmól) p-niti‘o-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk, 0 °C-on keverés közben. 1 óra múlva a reakcióelegyet 40 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatba (pH 7) öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 5 g szilikagélen oszlopki'omatográfiás eljárással

tisztítjuk. Az eluálást 10 tf%-os és 17,5 tf%-os benzolos etil-acetát-oldatokból kialakított grádienssel végezzük. 169 mg (69,5%) cint szerinti terméket kapunk, olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) v'maxlcnr1):

1805, 1745, 1695, 1690 (váll).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

1,42 <3H, dublett, J=6,5 Hz),

1,5-2,5 (2H, multiplett),

2,7-4,2 (9H, multiplett),

4,5 közelében (1H, multiplett),

5.17 (2H, szingulett),

5,20 (2H, szingulett),

5,36 (2H, szingulett),

7,47 (4H, dublett),

7,52 (211, dublett),

8.18 (6H, dublett).

12(b). példa

p-Nitvo-benziI-(5R,6S)-6-[(R)-l-(p-nitvo-be[izil-oxi-kai-bonil-oxi)-etil]-2-[(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-kai'bonil)-pirroHdin-3-il-tioJ-karbapen-2-ém-3-kavboxiIát előállítása

Í28 mg (0,155 mmól) (3S,4R)—3— [(R)— 1— (p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etill-4-{[(S)-l- -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metíl}-l-(p-nitro-benzil-oxi- -oxalil)-2-azetidinont, 155 mg (0,934 mmól) trietil-foszfitot és 7 mg (0,06 mmól) hidrokinont 13 ml tokióiban oldunk, és az oldatot 90 °C-on nitrogénatmoszférában 1,5 órán át melegítjük. A reakció befejeztével az oldószert és a trietil-foszfit felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékot 13 ml toluolban oldjuk és 100 °C-on nitrogénatomoszférában 80 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Lobar oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetát és benzol 1 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük.

69,6 mg (56,6%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) émax(cm"Ml

1778, 1745, 1695, 1690 (váll).

Magmégneses rezonancia spektrum (CDCb) 4(ppm):

1.47 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,7-2,7 (2H, multiplett),

2,9—4,5—( 1011, multiplett),

5.18 (2H, szingulett,

5,21 (2H, szingulett),

5.19 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,45 (1H, dublett, J=14 Hz),

7.47 (4H, dublett),

7,58 (2H, dublett),

8,17 (6H, dublett).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16