201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

25

HU 201761 B 26

oldunk. Hozzáadunk 210 mg (9,02 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 5 mg (0,04 mmól) 4-(dimetil-amino)-i>iridint és az elegyel szobahőmérsékleten 1 órán áL keverjük, majd a kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűr- 5 letet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és az olajos maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 2 és 1:5 lérfogatarányú elegyeiból kialakított grádi- 10 enssel végezzük. 495 mg (90%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) víiMxlcm**):

3410, 1760, 1677. 15

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,09 (6H, szingulett),

0,88 (911, szingulett),

1,20 (311, dublett, J=6,5 Hz), 20

2,29 (3H, szingulett),

1,5-2,5 (2H, multiplett),

2,7-3,0 (2H, multiplett),

3,3-4,4 (8H, multiplett),

5,18 (2H, szingulett), 25

6,27 (1H, széles szingulett),

7,52 Í2H, dublett),

8,17 (211, dublett).

10(b). példa

(3S,4R)-3-f(R)-l-terc-BuLil-dinietU-sziIil-oxi-eLil]-l-(p-niLro-benziI-oxi-oxalil )-!-([ (S)-l-fN-(p-niLro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoilJ- 35 -pirrul id in-3-il-LioJ-karbon il-nietil}~2~azetidinon előállítása

185 mg (0,31 mmól) (3S,4R)-3-((R)-l- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-{[(S)- 40 -l-]n-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil|-pirrolidin-3-il-tioJ-karbonil-metil}-2-azeti- dinont 5 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában, keverés közben -78 °C-on 0,20 ml (0,32 mmól) butil-liti- 45 um 15 vegyes%-os hexános oldatát csepegtetjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 120 mg (0,49 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot és a reakcióelegyet 4 percen át keverjük. Az 50 elegyhez ezután 10 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatot (pH 7,1) adunk, majd etil— -acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk és a koncentrálás után kapott nyersterméket 6 g szilikagélen oszlopkroma- 55 tográfiás eljárással tisztítjuk.

Az oszlopoL benzol és etil-acetát 8 : 1 térfogatarányú elegyével eluálva szennyezett anyagot kapunk, az eluálást benzol és etil— -acetát 4:1 és 3:1 térfogatarányú ele- 60 gyeiből kialakított grádienssel végezve 99 mg (45%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Ezenkívül az oszlopot benzol és etil— -acetát 1:2 és 1:5 térfogatarányú ele- 65

gyeiből kialakított grádienssel eluálva 51 mg (28%) kiindulási anyagot nyerünk vissza. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) Vioxlcm'1):

1808, 1756, 1689.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):-0,03 közelében (311, szingulett),

0,08 (3H, szingulett),

0,82 (9H, szingulett),

1,20 (3H, dublett, J=6,5 Hz),

2,29 (3H, szingulett),

1,5-2,5 (2H, multiplett),

3,0-4,7 (1011, multiplett),

5.17 (2H, szingulett),

5,36 (2H, szingulett),

7,51 (2H, dublett),

7,53 (2H, dublett),

8.18 (2H, dublett),

8,22 (4H, dublett).

10(c). példa

p-Nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(R)-l-terc-butil-dinietil-szilil-oxi-etil j-2- {(S)-l-[N-( p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil}-pirrolidin-3-il-tio}-karbapen-2-ém-3-karboxilát előállítása

99 mg (0,14 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc- -butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-4-{[(S)-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-acetimidoil]-pirrolidin-3-il-tio]-karbonil-metil}-2-azetidinont, 139 mg

(0,84 mmól) trietil-foszfitot és 4 mg (0,04 mmól) hidrokinont 10 ml toluolban oldunk és az oldatot 95 °C-on nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A futtatást benzol és etil— -acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 71 mg (75%) cint szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) Oniaxtcnr1):

1773, 1690 (váll).

Magmágnesés rezonancia spektrum (CDCb é(ppm):

0,09 (6H, szingulett),

0,88 (9H, szingulett),

1,23 (3H, dublett, J=6 Hz),

‘2,28 (3H, szingulett),

1,5-2,5 (2H, multiplett),

2,9-4,5 (10H, multiplett),

5.16 (2H, szingulett),

5.17 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,40 (1H, dublett, J=14 Hz),

7,49 (2H, dublett),

7,56 (2H, dublett),

8,15 (4H, dublett).

.15