201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

23

HU 201761 B

21

185 mg (67%) cim szerinti terméket kapunk, szilán! anyag formájában. Az anyagot hexán és el.il-acetnl. «'legyéből ál .kristályosítva 101- -106 °C olvaijásponl.ii tiszta termékhez jutunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCh) ■-«wuilcm'1):

3*110, 1775, 1685.

Mag mágneses rezonancia spektrum (CDCb) é( ppm):

0,08 (611, szingulett),

0,88 (911, szingulett),

1.19 (311, dublett, J=G Hz),

1.7- 2,5 (211, multiplett),

2.7- 3,0 (2H, multiplett),

3,53 (2(1, Lriplett, .7=7 Hz),

3,2-4,4 (611, multiplett),

5.19 (211, szingulett),

6,15 (111, széles szingulett),

7,42 1211, dubletL),

8.20 (211, dublett).

9(b). példa

(3S,4R)-3-[ (R)-l-ler<:-Butil-dinivtil-szilil-oxi-elill-l-(p-nilro-benzil-oxi-oxalil)-4-{l(S)-l-!p-niLro-berizil-öxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-íioI~ kar honi!-tue tH)-2-azel.idinou előáll iU'isa

57,7 mg (0,105 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-lerc-butil-dimelil-szilil-oxi-elilj-4-{[ ( S >— 1—

-( p-nitro-benzil-oxi-kar bon il)-pirrolidin-3-il- -tk>|-karbonil-metil}-2-nzetidinont és 33 mg (0,33 mmól) trietil-amiut 3 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 73 mg (0,30 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatba (pH 7,2) öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 1,3 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 12 : 1 és 4 : 1 térfogatarányú elegyeiből kialakított grádienssel végezzük. 67,8 mg (83%) cim szerinti terméket kapunk, olaj formájában. Infravörös abszorpciós spektrum (ClICb) vmaxícnr1):

1800, 1754, 1685, 1682.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,03 (311, szingulett),

0,13 (311, szingulett),

0,85 (911, szingulett),

1.23 (311, dubleLt, J=6 Hz),

1,5-2,5 (211, multiplett),

3,0-5,0 (10H, multiplett),

5.23 (211, szingulett),

5,43 (211, szingulett),

7,50 (211, dublett, J=S Hz),

7,56 (211, dublett, J=8 Hz),

8,22 (811, dubletL, J=8 Hz).

p-b'itro-benzil-l 5I!,0S i-fj-l (R)-l-Lcrc-butil-dimeLihsr.ilil-oxi-eLill-2-l(S)-l-(p-niLro-benzU-ox i-kar bon ül-pirrul idin-il-Lioh karba péti-2--éin-3-karboxilíil előállitAsa

190 mg (0,25 mmól) (3S,4R)-3-[ (R)-l- -Lerc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil ]-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-4-([ (S)-l-l p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-il-tio|-karbonil-metil}-2-azetidinon, 250 mg (1,5 mmól) tri- etil-foszfit, 10 mg (0,09 mmól) hidrokinon és 20 ml toluol elegyét 95 °C-on 15 órán át nitrogénalmosr.férában melegítjük. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. A reakció előrehaladtával a kiindulási anyag foltja eltűnik és megjelenik a kívánt karbapeném-származék és a (3S,4R)-3- -[lR)-l-terc-but.il-dimetil-szilil-oxi-eLil 1—1—| 1— -(p-nitro-berizil-oxi-karbonil)-l-Lrietoxi-foszforanilidén-motil]-4-([(S)-l-(p-nilro-benzil-oxi-karbonil)-pirrolidin-3-ü-tiol-karbonil-iiietill-2-azetidinon foltja.

Az oldószert és a trielil-fősz fit feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékot 20 ml tokióiban újra feloldjuk. Az oldat 95 °C-on 57 órán át tartó melegítésével teljessé tesszük a foszforánszármazék gyűrüzárását. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást benzol és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 151,5 mg (83%) cim szerinti olajos terméket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb) émax(cm“bl

1770, 1695.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) é(ppm):

0,07 (6H, szingulett),

0,87 (9H, szingulett),

1,24 (3H, dublett, J=6 Hz),

1,6-2,8 (2H, multiplett),

2,8-4,5 (1011, multiplett),

5,14 ( 1H, dublett, J=14 Hz),

5,18 (2H, szingulett),

5,41 (1H, dublett, J=14 Hz),

7,46 (2H, dublett, J=9 Hz),

7,61 (2H, dublett, J=9 Hz),

8,17 (4M, dublett, J=9 Hz).

10(a). példa

(3S,4R)-3-[ (R)-l-terc-Dutil-dinietil-szilil-oxi-etilJ-4-(f (S)-l-[b'-( p~ nitro-benzil-oxi-kar bori il )-acetamii]oil )-pír rolidin-3-il-tiohkarbonil-metil}-2-azetidinon előállítása

267 mg (0,93 mmól) (3S.4R1—3—((R)—1--terc-butil-dimetil-szilil-oxi-elill-4-karboxi- -inetil-2-azetidinont és 330 mg . (1,02 mmól)

( S )-3-me rkapto-l-[N-(p-nitro-benzil-oxi-karbont! )-acetimidoil|-pirrolidint 5 ml benzolban

91c). példa

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14