201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

21

HU 201761 D

végezzük. 1,59 g (87%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös ali.s/.nrpeiós spektrum (l'Ilt'h) ÍMílcr1!:

3390, 1716, 1715, 1673.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCh) é(ppm):

0,07 (6H, szingulett),

0,87 (911, szingulett),

1,17 (311, ilubletL, J=6 Hz),

2.7- 3,6 (711, mulLipletl),

3.8- 4,4 (211, multiplett),

5,12 (211, szingulett),

5,88 (111, széles triplett, J=6 Hz),

6,91 (1H, szingulett),

7,41 (2H, dubletl),

8,1 (2H, dublett).

8(h). példa

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-diineLil-szilil-oxi-etil]-4-{[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil~aniino)-etil-tiol-karboriil-metil}-l-(p-iiitro-beiizil-oxi-üxalill-2-azetidinon előállítása

500 mg (0,95 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l— tere—butíl-d imetil—szilil—oxi—etil]—4—{[2—( p—nitro—V>enzil-oxi—ka.i'ljonil—amino)—etil—LioJ—ka.rbo— nil-metil)-2-nzetidinon 6 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on keverés közben 288 mg (2,85 mmól) trielil-amint és 694 mg (2,85 mmól) p-nitro-benzil-oxi-oxalil-kloridot adunk. 1 óra múlva 10 ml 0,1 mól/l-es foszfát-puffer oldatot (pH 7,0) adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálás hexán és etil-aeetát 1 : 1 térfogatarán,vú elegyével végezzük. 612 mg (92%) cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában.

Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb)

\)niiu;(cm"*k

3450, 1802, 1745 (váll), 1715, 1700 (váll). Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) 5( ppm):-0,02 közelében (311, szingulett),

0,05 (3H, szingulett),

0,80 (911, szingulett),

1.18 (311, dublett, J=6 Hz),

2,8-3,6 (711, multiplett),

4,25 közelében (111, multiplett),

4,6 közelében (III, multiplett),

5,15 (211, szingulett),

5,36 (211, szingulett),

7,46 (211, dublett),

7,54 (2H, dublett),

8,17 (2H, dublett),

8.19 (211, dublett).

p-NiLru-bcnzil-(5R,GShl>-{ (R)-l-lerc-buUl-dinietiI-sziIil-oxi-etilJ-2-[2-( p-nitvo-benzil-oxi-karbonil-ainino)-etil-tio]-karbapen-2-ém-3- -karboxilát előállítása

165 mg (0,23 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l—Lére—bu til—dimetil—szilil—oxi—etil]—4—{t 2—( p-nit- ro-berizil-oxi-karbonil-aiiiino)-etil-tio)-karbo- nil-metil)-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-2-azetidinon, 229 mg (1,38 mmól) trietil-foszfit, 4 mg hidrokinon és 16,5 ml toluol elegyét 90 °G-on nitrogénatmoszférában 30 órán át melegítjük, majd a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Lobar B-oszlopon (E. Merck Co., Ltd) folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást benzol és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 107 mg (68%) cím szerinti szilárd anyagot kapunk, melyet benzol és hexán elegyóból átkristályositva 65-67 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (CHCb)

Vmaxfenr1):

3450, 1770, 1715, 1695 (váll).

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) i(ppm):

0,09 (611, szingulett),

0,88 (9H, szingulett),

1,23 (3H, dublett, J=6 Hz),

2,7-3,7 (611, multiplett),

3,9-4,5 (2H, multiplett),

5.13 (2H, szingulett),

5,15 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,39 (III, dublett, J=14 Hz),

7,41 (211, dublett),

7,56 (2H, dublett),

8.13 (4H, dublett).

22

8(c). példa

9(a). példa

(3S,4R)-3~[(R)-l-tevc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etiI]-4-{[(S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-pin'olidin-3-il-tioJ-karboniI-metil}-2-azetidinon előállítása

180 mg (0,50 mmól) (3R,4R)-4-acetoxi-3- —[ ( R )— 1—tere— bu til—dimetil—szilil—oxi—etil J— 1— -(trimetil-szilil)-2-azetidinon és 414 mg (1,00 mmól) (S)-l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil )—3— ( trímet il—szilil—acetil—tio )— pir rolidin t 3 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 15 mg (0,07 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, a futtatást kloroform és etil-acetát 6 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13