201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

19

HU 201761 B

20

A trimetoxi-foszforanilidén-vegyület fizikai állandói:

Infravörös abszorpciós spektrum (CIlClo) O^axlcnr1):

1740, 1695, 1636, 1520, 1345.

Magmágneses rezonancia spektrum (CDCb) á(ppm):

0,00 (611, szingulett),

0,87 (9H, szingulett),

1,26 (311, dublett, J=6 Hz),

2,7-3,5 (3H, multiplett),

3,84 (9H, dublett, J=12 Hz),

4,2 közelében (2H, multiplett),

4,9-5,5 (2H, multiplett),

7,36 (5H, szingulett),

7,53 (2H, dublett, J=9 Hz),

8,17 (2H, dublett, J=9 Hz).

A karbapeném-származék fizikai állandói: Eleoianalizis eredmények a C2SH34N2O6SSÍ összegképlet alapján:

számított:

talált:

C% = 60,62, N% = 5,05, CX = 60,50, n% = 4,77,

abszorpciós

H% = 6,18, S% = 5,78; HX = 6,11, S% = 5,91. spektrum

Infravörös ÓMxfcm*1):

1777, 1697, 1524.

Magmágneses rezonancia 6(ppra):

0,06 (6H, szingulett),

0,83 (9H, szingulett),

1,15 (3H, dublett, J=6 Hz),

2.63 (2H, dublett, J=10 Hz),

3,05 (1H, kettős dublett, J=4 és 2 4,04 (1H, kettős dublett, J=10 és

4.19 (1H, kettős kvartett, J=4 és

5,22 (1H, dublett, J=14 Hz),

5,50 (1H, dublett, J=14 Hz),

7,2-7,7 (511, multiplett),

7.64 (2H, dublett, J=9 Hz),

8.19 (2H, dublett, J=9 Hz).

(Nujol)

spektrum (COCb)

Hz),

2 Hz), 6 Hz),

5. példa

p-Nitro-benzil-(5R,6S)-6-[(R)-l-terc~butil-dimetil-szilil-oxi-etil l-2-( fenil-tio)-karbapen-2- 5 -ém-3-karboxilát előállítása

114 mg (0,194 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l- -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-l-(p-nitro-benzil-oxi-oxalil)-4-((fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon, 258 mg (1,55 mmól) trietil- -foszfit és 10 ml toluol elegyét 100 °C-on nitrogénatmoszférában 18 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot a 4. példában leirt módon tisztítjuk. 95 mg (88%) cím szerinti terméket kapunk, kristályos formában.

6. példa

20

p-Nitro-benzil-(5R,6S)-6-((R)-l-terc-butil-dimetll-szilil-oxi-etil]-2-(fenil-tio)-karbapen-2- -ém-3-karboxilát előállítása

25 Az 5. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy trietil-foszfit helyett 324 mg (1,56 mmól) triizopropil-foszfitot használunk. 83 mg (77X) cím szerinti terméket kapunk, kristályos formában.

30

7. példa

p-Nitvo-benzil-(5R,6Sl-6-[(R)-l-tevc-butil-di- 25 nietil-szilil-oxi-etil]-2-( fenil-tio)-karbapen-2- -ém-3-karboxilát előállítása

Az 5. példában leirtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy trietil-foszfit helyett 195 mg (1,56 mmól) trimetil-foszfitot használunk. 37 mg (34%) cim szerinti terméket kapunk, kristályos formában.

4. példa

p-Nitro-benzil-(5R,6S)-6-í(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etiI]-2-(fenil-tio)-karbapen-2- -éni-3-karböxilát előállítása

19 mg (0,027 mmól) 3(c). példa szerint előállított (3S,4R)-3-[(R)-l-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-l-ll-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-l-Lrimetoxi-foszforanilidén-metil]-4- -[(fenil-tio)-karbonil-metil]-2-azetidinon, katalitikus mennyiségű hidrokinon és 2 ml xilol elegyét 120 °C-on 4 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Lobar-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást hexán és aceton 3,5 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 75 mg (45X) cim szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában.

^ 8(a). példa

(3S,4R)-3-[(R)-l-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-{[ 2-(p-n i tro- ben zil-oxi-kárbonil-amino)-etil-tio]-karbonil-metil}-2-azetidinon elő- 5® állítása

1,00 g (3,48 mmól) (3S,4R)-3-[(R)-l-terc- -butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-4-karboxi-metil- -2-azetidinont és 1,07 g (4,8 mmól) 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-etántiolt 20 ml benzolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 861 mg (4,18 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 10. mg

;0,082 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást benzol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányű elegyével

12