201761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 HU 201761 B 2 A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású karbapeném-származékok előállítására! új azetidinonszármazék köztitermékek felhasználásával. A ú-laktám antibiotikumok csoportjába tartozó karbapeném antibiotikumok szerkezete az (A) alapvázzal jellemezhető. Az (A) alapváz karbapeném-váz néven ismert, és a leírásban is használt, általánosan elfogadott nomenklatúra alapját képezi. Noha az utóbbi években számos karbapeném típusú antibiotikumot felfedeztek, a gyógyszeriparban sok esetben közös problémát jelent az, hogy a fenti vegyületek előállítása bonyolult, és a hozam alacsony. A fenti problémáknak sok oka van, többek között az, hogy a kiindulási anyagokat nehéz, vagy éppen lehetetlen ipari méretekben előállítani, azok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre, és áruk igen magas, más esetekben a karbapeném-származékok előállítása sok reakciólépésben történik, és emiatt az összkitermelés olyan alacsony, hogy az eljárás nem gazdaságos. A 407 914. számú 1982. augusztus 13-án bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egész sorozat kiváló antibakteriális hatású karbapeném-származékot ismertettek, és az előállításukra szolgáló eljárást is leírták. A fenti szabadalmi bejelentésben ismertetett származékokhoz hasonló vegyületek előállítására használható másik eljárás az 58 317. számú európai szabadalmi bejelentésből ismert. A fenti európai szabadalmi bejelentésben a kívánt vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (B) általános képletú vegyületet - a képletben R® jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, acil-amino-csoport, vagy helyettesített alkilcsoport, Rh jelentése számos szerves csoport, többek között adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport lehet, Rc többek között karboxilcsoportot vagy ész- Lerezett karboxilcsoportot jelenthet, Z jelentése többek között oxigén- vagy kénatom és X jelentése kénvagy oxigénatom, vagy metiléncsoport - egy trialkil-foszfittal reagál- Latnak 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Afonso és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 104, 6138 (1982)] megállapítása szerint a fenti reakció körülményei igen kritikusak, mivel a fenti két vegyület reakciójának eredményeként (C) általános képletú foszforanilidén-származék is keletkezhet - a képletben R®, Rb, Rc, Z és X jelentése a fenti és R1 jelentése alkoxicsoport -, amely nem ciklizálható peném- vagy karbapeném-származékká, tehát az utóbbi vegyületek előállítása szempontjából haszontalan mellékterméket jelent. Ponsford és munkatársai (J.C.S. Chem. Comm. 1979, 847), Oida és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 28, 3494 (1980)] és Kametani és munkatársai (J.C.S. Perkin I, 1981, 964) azt is megállapították, hogy a (C) általános képletül vegyületekhez hasonló olyan vegyületekkel, amelyekben a kénatom helyett oxigénatom van, és X jelentése metiléncsoport, Z jelentése kénatom és Rd fenilcsoportot jelent igen nehéz intramolekuláris Wittig-reakciót lejátszatni. Valóban, a fent említett európai szabadalmi leirásban az egyik, (B) általános képletú vegyületek előállítására ismertetett eljárás során az egyik reakciólépésben a karbonilcsoport oxigénatomját kénatomra cserélték (például az R, S, T és U előállítási példákban). A fenti irodalmi előzményekkel szemben azt tapasztaltuk, hogy a (B) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű olyan vegyületek, amelyekben X jelentése metiléncsoport és Rb jelentése bizonyos szőkébb szubsztituenskörre korlátozódik, de amelyekben kénatom helyett oxigénatom szerepel, bizonyos foszfitokkal reagáltatva új, a (C) általános képletú vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket képeznek, és a kapott új vegyületek meglepően könnyen ciklizálhatók különböző karbapeném-származékokká, amelyek közül sok vegyület jelentős antibakteriális hatással rendelkezik. A fenti módon előállított karbapeném-származékok közül néhány a fentebb említett, 407 914. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben is szerepel. A találmány szerinti eljárással előállított karbapeném-származékok a (IV) általános képlettel jellemezhetők. A képletben R1' jelentése hidrogénatomi tri( 1—4 szénatomos lalkil-szilil-csoport vagy (nitro-fenil)-(l-4 szénatomos )-alkil-oxi-karbonil-csoport, R4’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, nitrogénatomján (nitro-fenil )—( 1—4 ■ szénatomos )alkil-oxi- kar bonil-csoporttal szubsztituált amino(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy nitrogénatomján (nitro-fenil)-(l-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy (a) általános képletú csoporttal szubsztituált pirrolidinil-csoport, az (a1) általános képletben Rlu jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R11’ jelentése hidrogénatom vagy (nitro-fenil)—( 1-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-csoport, és R5’ jelentése hidrogénatom vagy (p-nitro—fenil)—( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport. A fenti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletú azetidinonszá'rmazékot - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, nitrogénatomján (nitro-fenil)-( 1-4 szénatomos )alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino-(l-4 szénatomoslalkil-csoport, vagy nitrogénatomján (nitro-fenil)-(l-4 szénatomosjalkil-oxi-karbonil-csoporttal vagy (a) ál-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
